基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子信号通路的雷公藤煨制增效机制研究

目的观察雷公藤Tripterygium wilfordii煨制前后对胶原诱导型关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型大鼠的影响,并基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)炎症信号通路共同探索雷公藤煨制的增效机制。方法采用大鼠尾根部皮内注射牛Ⅱ型胶原乳剂复制CIA大鼠模型,分别给予醋酸地塞米松、雷公藤生品总提取物、雷公藤煨制品总提取物治疗20 d。通过大鼠足肿胀度、关节炎评分、血清中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平、滑膜病理组织切片评估药效;采用代谢组学技术对各组间的代谢差异进行表征;检测滑膜中琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)活力以及琥珀酸和富马酸的含量;采用免疫组化法检测滑膜组织VEGFA、血小板-内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31)表达。结果与模型组比较,雷公藤生品总提取物组和煨制品总提取物组大鼠足肿胀度和关节炎评分显著降低(P<0.05),血清中IL-1β水平显著降低(P<0.05),滑膜组织病理改变明显减轻,滑膜中琥珀酸含量显著降低(P<0.05),SDH活力无明显改变,滑膜组织VEGFA和CD31表达均显著下调(P<0.05)。与生品总提取物组比较,煨制品总提取物组SDH活力无明显改变,其余各项指标明显更向对照组接近(P<0.05)。代谢组学结果表明,从模型组中共筛选出15个差异代谢物,经煨制总提取物治疗后,6个差异代谢物较模型组明显回调(P<0.05),且与生品总提取物组相比明显更接近对照组(P<0.05)。这些代谢物的变化涉及了缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、色氨酸代谢、能量代谢、花生四烯酸代谢。结论煨制可显著提高雷公藤对CIA模型大鼠的治疗效果,其增效作用机制可能与调控缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成,色氨酸代谢,能量代谢,花生四烯酸代谢途径有关。雷公藤可通过调节琥珀酸/VEGF信号通路改善类风湿关节炎,煨制可增强雷公藤对该信号通路的调控从而发挥增效作用。