基于SHP2的抗结直肠癌治疗策略

结直肠癌(CRC)作为威胁人类生命最常见的恶性肿瘤之一,其严重影响了患者的生活质量。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)是一种由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶,广泛表达于多种组织和细胞中。近年来,SHP2是癌症领域中备受关注的焦点,已经被证实为结直肠癌的促进因子。目前已有的研究表明,肿瘤微环境中,SHP2在调节免疫细胞功能和炎症性结直肠癌中发挥着重要作用;随着SHP2变构抑制剂的出现,SHP2成为了结直肠癌患者潜在的用药靶点,并且SHP2变构抑制剂的临床试验效果已经展现出了显著的抗结直肠癌治疗的优势。本文针对SHP2在结直肠癌中的角色,对SHP2在结构与功能、抗肿瘤微环境中的作用以及SHP2变构抑制剂在结直肠癌中的治疗策略进行综述。

Bcl-2蛋白天然产物抑制剂的研究进展

研究表明Bcl-2蛋白过度表达会阻止正常的细胞凋亡,是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。近几年,其抗肿瘤小分子抑制剂的研究逐渐成为热点。研究者发现了一些不同结构类型的抑制剂,其中天然产物占很大比重。文中对已发现的Bcl-2蛋白天然产物抑制剂(包括棉酚、红棓酚、茶多酚、抗菌霉素A3)的结构、生物活性、与蛋白结合模式及结构改造等方面进行了系统的综述,着重介绍了几类经结构改造后活性较好的棉酚衍生物(ApoGossypol,TW37,TM-1206,BI-33),期望对从天然产物中寻找Bcl-2抑制剂以及合理设计抑制剂提供帮助。

肿瘤免疫治疗中Bcl-2家族蛋白与凋亡蛋白抑制因子IAP研究

阐述了T细胞抗原的研究结果,主要涉及到B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(即Bcl-2)家族蛋白及凋亡蛋白抑制因子(即IAP)。

血小板反应蛋白2在胃肠道肿瘤中的研究进展

血小板反应蛋白2(THBS-2)亦被称为凝血酶敏感蛋白2(TSP-2),属于细胞外基质糖蛋白家族成员之一,是一种血管生成抑制剂。近年来研究显示,THBS-2在多种肿瘤组织及血清中差异性表达,对肿瘤细胞迁移和肿瘤血管生成具有一定调节作用,并影响肿瘤进展及患者预后。因此对THBS-2作用机制的深入研究,可能会为肿瘤的靶向治疗及预后评估带来新的思路。该文对THBS-2在胃肠道肿瘤中的研究进展作一综述。

小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发

综述细胞凋亡的主要机制、Bcl-xL蛋白结构以及各类小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发。高水平表达Bcl-2家族抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)可导致肿瘤细胞的凋亡过程受阻,并对传统放、化疗产生抵抗性,而下调过表达Bcl-2和Bcl-xL蛋白则可诱导肿瘤细胞凋亡,且逆转肿瘤细胞对治疗的抵抗性或耐药性。因此,作为潜在的癌症治疗策略,以Bcl-2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂已成为当今研究热点,X-射线晶体衍射、核磁共振技术、小分子数据库和计算机辅助药物设计等技术也广泛应用于小分子Bcl-2抑制剂的开发。

非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2在肿瘤免疫中的研究进展

非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, PTPN2)作为蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员,通过催化去磷酸化反应,在细胞信号传递中起着重要作用。PTPN2过表达与多种癌症患者预后不良密切相关,而其缺失能有效抑制肿瘤的增长、迁移,并促进细胞凋亡。在免疫系统中,PTPN2在T细胞功能以及肿瘤微环境的调节中起着关键作用。因此,PTPN2在肿瘤发展过程和肿瘤免疫中扮演了重要角色,是一个潜在抗肿瘤新靶点。目前,有多个PTPN2抑制剂或降解剂被发现,其中两个抑制剂已进入临床I期试验阶段。该文综述了PTPN2的结构特性、在抗肿瘤免疫中的功能与应用,以及当前对其抑制剂和降解剂在肿瘤治疗中的研究进展。

含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制剂在肿瘤靶向和免疫治疗中的应用进展

由PTPN11基因编码的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP2)是细胞关键调节因子蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)家族的一员,在多种恶性肿瘤中高表达。一方面,SHP2通过介导RAS-MAPK,PI3K-AKT和JAK-STAT等信号通路调节肿瘤细胞的生理功能。另一方面,在肿瘤微环境中,SHP2与免疫抑制受体[如程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等]结合,调节免疫细胞的功能,造成免疫微环境的抑制性。因此,SHP2在肿瘤中具有调节肿瘤细胞和免疫微环境的双重功能,提示其为极具价值的肿瘤治疗靶点。近年来,大量具有成药潜力的SHP2抑制剂进入临床试验,为肿瘤靶向治疗提供新的可能。目前SHP2抑制剂的研究已经取得一定成果,但仍存在较多耐药性、非特异性和毒性等问题。因此,需进一步研究SHP2抑制剂的成药性和靶向策略。本文对SHP2参与信号通路的调控机制和其在肿瘤和免疫微环境中的作用进行总结,并对SHP2抑制剂及其临床研究进展进行综述。

消化道肿瘤环氧合酶-2表达与凋亡抑制蛋白及化疗药敏性的关系

目的探讨消化道肿瘤环氧合酶（COX）-2表达与凋亡抑制蛋白及体外化疗药敏性的关系。方法对84例胃癌、大肠癌标本进行噻唑蓝（MTr）比色法体外化疗药物敏感性实验，并进行COX-2、p53、Survivin、bcl-2免疫组织化学染色。结果肿瘤组织COX-2、p53、Survivin、bcl-2表达率分别为70．3％、64．3％、89．3％、60．7％；COX-2与Survivin、bcl-2表达呈正相关（r=0．5072、0．3783，均P〈0．01）。在肿瘤COX-2强表达组，紫杉醇（PTX）、表阿霉素（eADM）、羟基喜树碱（OPT）对肿瘤细胞抑制率明显低于弱表达组（均P〈0．05）；p53强表达与PTX、顺铂（DDP）对肿瘤细胞的抑制率明显降低有关（均P〈0．05）；Survivin强表达时，长春新碱（VCR）、DDP对肿瘤细胞抑制率明显降低（均P〈0．05）；bcl-2强表达时，5-氟尿嘧啶（5-Fu）、VCR、eADM、奥沙利铂（OXA）对肿瘤细胞抑制率明显低于弱表达组（均P〈0．05）。结论消化道肿瘤COX-2通过抑制肿瘤细胞凋亡参与了肿瘤的多药耐药。

胰腺癌组织芯片p53、p16及环氧化酶2表达的相关性分析

目的用高通量的组织芯片技术,对胰腺癌组织、癌旁组织及正常组织的p53、p16和环氧化酶-2(COX-2)蛋白异常表达进行分析,探讨其相关性及临床意义。方法利用组织芯片技术结合免疫组化法检测104例胰腺癌组织、癌旁组织和正常组织中p53、p16和COX-2蛋白的表达。结果胰腺癌组织中p53、p16、COX-2的阳性表达率均显著高于非癌组织(均P<0.05)。p53与p16蛋白表达不存在相关性(P>0.05),p53与COX-2、p16与COX-2蛋白表达均存在相关性(均P<0·05)。p53和COX-2的交互作用对于胰腺癌的发病率影响具有统计学意义(OR=19.686)。结论组织芯片技术是大规模平行检测多基因蛋白表达的一种有效方法;胰腺癌的发生与p53、p16和COX-2等有关,尤其后者的交互作用可能起了更重要的作用。

MMP2、TIMP2、Ki-67、P53在胶质瘤组织中的表达及意义

目的 探讨基质金属蛋白酶2(MMP2)、组织金属蛋白酶抑制物2(TIMP2)、Ki-67、P53在脑胶质瘤组织中的表达及意义。方法 回顾性分析山东大学齐鲁医院1995年1月-2015年12月期间的50例胶质瘤石蜡标本中Ki-67、P53表达(免疫组织化学SP法)情况,用免疫组织化学法检测胶质瘤组织MMP2、TIMP2的表达,运用χ^2检验分析不同病理分级各指标之间的差异,MMP2、TIMP2与Ki-67、P53的相关性分析采用Spearman等级相关分析法。结果 在胶质瘤高级别组(Ⅲ~Ⅳ级,n=37)中MMP2的高表达率为81.08%(30/37),Ki-67、P53的阳性表达率分别为78.38%(29/37)、72.97%(27/37),低级别组(Ⅰ~Ⅱ级,n=13)中MMP2高表达患者2例,Ki-67、P53的阳性表达患者均为3例,差异均具有统计学意义(χ^2=15.282,P<0.001;χ^2=10.482,P=0.001;χ^2=9.979,P=0.002),且均与病理分级呈正相关(r=0.600,P<0.001;r=0.505,P<0.001;r=0.447,P=0.001);TIMP2高表达在低级别组为8例,高级别组为19例(51.35%),差异无统计学意义(χ^2=0.402,P=0.526)。MMP2与Ki-67、P53均呈正相关(r=0.392,P=0.005;r=0.323,P=0.022);TIMP2与Ki-67呈负相关(r=-0.441,P=0.001);P53与Ki-67呈正相关(r=0.748,P<0.001)。结论 MMP2、Ki-67及P53可能在胶质瘤的增殖、侵袭过程中有重要作用;而TIMP2机制复杂,有待进一步研究。

IL-33/ST2在肺炎支原体肺炎患儿外周血中的表达研究

目的研究白细胞介素-33/肿瘤发生抑制蛋白2(IL-33/ST2)在肺炎支原体肺炎(MPP)患儿外周血中的表达及临床意义。方法选取2017年6月-2018年10月开封市儿童医院收治MPP患儿100例为研究对象(MPP组),另取同期健康体检者儿童100例为对照组,采集两组儿童外周静脉血,分离外周血单个核细胞(PBMC)及血浆,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-33、IL-4、IFN-γ表达水平,免疫印迹法(WB)检测ST2蛋白表达水平,COSMED PFT4型仪器检测两组儿童肺功能指标,采用Pearson法分析MPP患儿外周血IL-33、ST2蛋白水平与肺功能相关性。结果与对照组比较,MPP儿童外周血IL-33、ST2蛋白水平、IL-4水平显著增加(t=9.749、33.783、43.890,P<0.05),INF-γ水平、PEF%、FEV1%、FEV1/FVC水平均显著降低(t=12.014、19.860、20.258、21.006,P<0.05)。Pearson法分析结果显示,MPP儿童外周血中IL-33、ST2水平与IL-4水平呈正相关(r=0.537、0.511),与INF-γ水平、PEF%、FEV1%、FEV1/FVC水平均呈负相关(r=-0.660~-0.431,P<0.05)。结论IL-33、ST2在MPP患儿外周血中高表达,可能通过介导Th2优势免疫应答参与MPP气道炎症反应。

靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展

多梳抑制复合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)的异常表达与多种疾病的形成、发展相关,抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种癌症中降低细胞存活率并抑制肿瘤生长,因此,相关小分子抑制剂的研发成为了当前表观遗传学相关抗肿瘤策略的热点领域。靶向enhancer of zeste homologue 2(EZH2)的S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAM)结合位点的小分子抑制剂中已有药物经过FDA批准上市,然而,此类抑制剂的获得性耐药性问题同时值得关注。靶向胚胎外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development,EED)的两个不同结合位点的药物也在不断向前发展,EZH2-EED PPI抑制剂的研发因全新且独特的作用机制受到广泛关注。本文综述了各类靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展,为相关药物的进一步研发提供参考。

新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成及体外活性研究

目的设计并合成新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂。方法基于已报道的活性小分子,运用Autodock4.2研究其与Bcl-2蛋白的作用模式,并以此设计、合成一系列新型小分子抑制剂,采用MTT法对人肝癌细胞Hep G-2进行体外抗肿瘤活性实验。结果设计合成了11个全新小分子化合物,其结构经~1HNMR和^(13)CNMR确定。结论化合物Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ有明显的体外抗肿瘤活性,化合物Ⅵ显示出比较好的体外抗肿瘤活性,高于阳性对照。

RhoGDI2的研究进展

Rho鸟苷酸解离抑制因子-2（RhoGDI2）是小G蛋白调节因子家族成员之-，调控多种小G蛋白的生物学活性。它对Rho蛋白有双重调节作用，并从上游调节鸟苷酸交换因子、GTP酶活化蛋白的活性。目前研究表明RhoGDI2影响肿瘤侵袭转移，在多种恶性肿瘤中的异常表达将参与肿瘤的发生发展。研究RhoGDI2将有助于加深对肿瘤侵袭转移机制的了解，为预防肿瘤转移提供特异性、多靶位的治疗方法。另外，RhoGDI2在β2肾上腺素能受体（β2AR）减敏的哮喘小鼠肺组织中高表达，研究RhoGDIz和β2AR的关系为临床防治肚AR减敏提供-个新的切入点和治疗方向。