我国与WHO血液制品去除/灭活病毒技术方法与验证指导原则的比较研究

目的:比较我国现行《血液制品病毒去除/灭活验证指导原则》[国药监注(2002)160号]与世界卫生组织(WHO)《血液制品病毒去除/灭活验证指南》,旨在推动我国血液制品病毒风险控制与管理水平的提高及血液制品的合理应用。方法:从去除/灭活病毒方法的选择、常用去除/灭活病毒方法评价、特定的去除/灭活病毒方法验证、生产工艺去除/灭活病毒能力、去除/灭活病毒方法再验证、临床试验、输血用病毒灭活血浆和正在开发的新型病毒灭活方法等几个方面进行比较,对血浆及其制品生产工艺中病毒灭活/去除的相关方法及其验证进行研究。结果与结论:我国现行《血液制品病毒去除/灭活验证指导原则》与WHO《血液制品病毒去除/灭活验证指南》总体要求基本一致,对我国血液制品去除/灭活病毒技术方法与验证工作仍具有适用性和指导性。

动物组织提取的促皮质素和硫酸鱼精蛋白中病毒去除/灭活工艺验证

对促皮质素和硫酸鱼精蛋白两种动物组织提取生物制品进行病毒去除/灭活工艺验证。选择脂包膜病毒和非脂包膜病毒及不同的工艺步骤进行病毒去除/灭活验证。各工艺步骤均可使病毒滴度下降值大于4 logs,表明实际工艺中的丙酮沉淀工艺,低pH工艺对脂包膜指示病毒均具有快速灭活作用,加热步骤对非脂包膜病毒有快速灭活作用。

重组生物技术产品连续制造中病毒安全控制的一般考量

连续制造是重组生物技术产品生产工艺未来的发展方向之一,ICH Q13等重要技术文件的出台也为其应用实践提供了指导意见。但在病毒安全控制领域,连续制造与既往常见的批制造模式在控制理念和措施上都存在较大差异。本文将从连续制造的工艺特性入手,对生产用原材料控制、生产过程中的检定和病毒去除/灭活工艺验证三方面内容进行初步探讨。同时,由于重组生物技术产品连续制造的案例仍然有限,更为全面、细致的控制策略和措施仍有待于研发和生产经验的进一步积累和完善。建议该类产品在申报前与监管机构进行充分沟通交流,以科学、严谨的试验设计确保受试者或患者的用药安全。

重组单抗药物亲和层析病毒去除工艺验证

目的对重组单抗药物亲和层析病毒去除工艺进行验证。方法以甲型流感病毒H1N1亚型、单纯疱疹病毒1型和腺病毒5型作为指示病毒,分别使用新、旧rProtein A Sepharose Fast Flow(rProtein A SFF)层析介质考察重组抗狂犬病病毒单抗亲和层析步骤对病毒的去除效果。结果经新、旧rProtein A SFF介质亲和层析后,3种指示病毒的滴度均下降4.0 log10以上。结论 rProtein A SFF亲和层析工艺能有效去除重组单抗药物的潜在病毒污染。

创新单抗药物申报临床试验病毒安全性相关监管指南调研与技术考量

随着我国生物制药自主创新能力的不断提高,越来越多的创新型单抗药物申报注册临床试验,同时国外已上市和/或国外开展临床试验的单克隆抗体药物在国内申报注册临床的数量也不断增加。2018年国家药品监督管理局对外发布了《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》(2018年第16号),该指南对创新药申报临床试验阶段药学研究及申报资料提出了相关要求,极大提高了生物创新药的申报质量。但相比美国药品监管机构和欧盟药品监管机构,我国针对创新药申报临床阶段细化的技术指南尚不完善,如生物技术产品申报临床阶段的病毒安全性评价。本文调研了2018~2020年申请人针对创新单抗药物申报临床阶段的一般性技术问题,发现申请人聚焦的问题包括生产终末细胞和/或细胞收获液检定以及病毒去除或灭活验证。同时,审评中也发现由于申请人对国内外技术指南阶段性要求理解的差异,导致申报资料也存在一定差异。结合我国和美国、欧盟药品监管机构病毒安全性相关技术指南的调研并基于技术考量,本文对生产过程中外源病毒因子检测和病毒去除或灭活验证提出个人建议,旨在确保创新单抗药物在申报临床试验阶段的病毒安全性。