一种Voxelotor衍生物的合成

以沃塞洛托(Voxelotor,2)为原料,通过亲核加成、氧化等2步反应,得到Voxelotor衍生物2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基丙-2-烯-1-酮(1),通过1HNMR和ESI-MS对中间体4及目标化合物1的结构进行了表征,并对中间体4及目标化合物1的合成条件进行了优化。结果表明,最佳亲核加成反应条件为:物料比n(乙烯基溴化镁)∶n(2)为2.0∶1、反应时间为2 h,在此条件下,中间体4收率为62%;最佳氧化反应条件为:反应溶剂为二氯甲烷、氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)用量n(IBX)∶n(4)为1.2∶1、反应时间为22 h,在此条件下,目标化合物1收率为54%。

Voxelotor中间体的合成工艺改进

本研究对Voxelotor中间体—3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶的合成工艺进行改进。以2-氯烟酸甲酯为原料,通过酯还原、Suzuki反应、氯代三步反应合成得到目标化合物。对Suzuki反应条件进行了考察。结果表明:当物料比n(1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯4)∶n(化合物3)=1.2∶1,催化剂用量为n(Pd(PPh3)4)∶n(化合物3)=0.05∶1,在100℃反应14 h,在最佳Suzuki反应条件下,化合物5收率为62.8%。产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS表征。

治疗镰状红细胞病新药voxelotor

镰状细胞病(SCD)是一种由β-珠蛋白基因突变引起的常染色体隐性遗传病,受损的红细胞阻塞毛细血管并发生溶血,贫血、组织缺血、痛性血管闭塞危象(VOC)、血管损伤和器官损伤。Voxelotor为镰状血红蛋白(HbS)聚合抑制药,通过调节血红蛋白对氧的亲和力,从而抑制HbS聚合,改善溶血性贫血和血管阻塞的下游不良反应来治疗SCD。临床试验显示voxelotor治疗SCD安全、有效,不良反应轻微。本文就其药理作用、药动学、临床试验、不良反应及药物相互作用进行综述。

氘代Voxelotor-D_(2)的合成研究

本文报道一种结构新颖的Voxelotor-D_(2)(1)的合成方法。以2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯的合成(2)为原料,首先经水解反应得到2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸(3),然后,化合物(3)经四氘铝酸锂还原得到[2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲醇-D_(2)(4),最后,中间体(4)与2,6-二羟基苯甲醛(5)发生Mitsunobu反应,得到目标化合物(1),产物结构经1HNMR、^(13)CNMR及LC-MS表征。随后,分别考察并确定还原反应的适宜条件为:还原剂LiAlD_(4)的用量为n(LiAlD_(4))∶n(3)=0.6∶1、反应温度为70℃,反应时间8h,该条件下中间体4的收率为47%。确定Mitsunobu反应的适宜条件为:物料比n(5)∶n(4)=1.2∶1,反应溶剂为二氯甲烷,该条件下产物1收率达到59%。

沃塞洛托中间体2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯的合成

本文报道沃塞洛托中间体2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯(1)的合成方法。以2-氯烟酸乙酯(2)与1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(3)为原料,在Pd(PPh3)4催化作用下,发生Suzuki偶联反应得到产物(1)。产物结构经^(1)H NMR和MS表征。随后,对影响产物收率的因素进行了考察,确定适宜的反应条件为:物料比n_((3))∶n_((2))=1.2∶1、Pd(PPh_(3))_(4)催化剂用量为n_((Pd(PPh_(3))_(4)))∶n_((2))=0.04∶1、反应溶剂为二氧六环/水混合物、反应温度为100℃,在该反应条件下,产物收率达到75.7%。

沃塞洛托的合成工艺研究

目的改进沃塞洛托的合成工艺。方法以2,6-二羟基苯甲酸(2)为起始原料,与丙酮反应得到5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-酮,其与3-溴丙烯反应得到5-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-酮,经DIBAL-H还原得到2-(烯丙氧基)-6-羟基苯甲醛,再经羟烷基化反应得到2-(烯丙氧基)-6-{[2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醛,最后脱除烯丙基保护基得到沃塞洛托。结果与结论目标化合物及其中间体的结构经^(1)H-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为64.3%(以化合物2计),纯度为98.3%(HPLC法)。本工艺操作简便,原料价廉易得,适合工业化生产。