ARSE基因突变导致X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良的临床表型及基因型分析

背景X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良(CDPX1)是一种罕见的先天性骨骼和软骨发育障碍性疾病,致病基因为ARSE基因。目前国内报道较少,且均为新生儿,尚无儿童患者表型报道。目的分析ARSE基因突变致CDPX1的临床表型和基因型。方法收集郑州大学第三附属医院2018年6月确诊的1例ARSE基因突变致CDPX1患者的临床资料,对其临床特征及全外显子测序结果进行分析,并以“点状软骨发育不良”“芳香基硫酸酯酶E”和“chondrodysplasia punctate”“ARSE”为检索词,分别在中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed以及人类基因组突变数据库(HGMD)检索建库至2020年2月的相关文献,总结ARSE基因突变致CDPX1患者的临床表型和基因型。结果本例患儿,男性,胎儿超声发现鼻梁低平,出生后呼吸困难,混合性耳聋,鼻发育不良,四肢短,手指短,认知及运动发育落后,房间隔缺损,X线检查示有典型的点状钙化。全外显子测序结果发现ARSE基因c.1219G>A(p.E407k)半合子变异,患儿父亲与姐姐该位点为野生型,患儿母亲为杂合突变,该变异国内外未见文献报道。经数据库检索到ARSE基因突变致CDPX1且有详细临床表型的病例23例,其中男22例,女1例,胎儿期确诊4例,其中2例活产,1例26周流产,1例不详;1例因出现新生儿期合并弥散性血管内凝血(DIC)死亡。临床表现:面中部发育不良,远端指骨短,脊柱及四肢长骨等点状骨骺,呼吸功能不全,听力异常,脊柱弯曲或椎体形态异常,鼻孔狭窄或闭锁,矮小,先天性心脏病,认知障碍,颈部短,气管及支气管钙化,气道狭窄,喉软骨钙化,肌张力低下,并趾畸形,体质量增长缓慢,喂养困难,宫内生长受限,小于胎龄儿,白内障,胸廓小,椎管狭窄,关节挛缩。其中胎儿期表现:面部扁平,不同程度的鼻发育不良,鼻梁凹陷,脊柱弯曲异常,椎体异常,椎管狭窄,上肢短,骨骺及脊柱弥漫性点状钙化,长骨发育不良,胎儿生长受限。通过HGMD检索到47个ARSE基因突变,包括点突变、单个或多个外显子缺失、完全缺失、染色体易位。结论首次报道ARSE基因c.1219G>A变异所致CDPX1,扩大了ARSE基因的突变谱,且报道了患者从胎儿期到2岁的临床表型,有助于对CDPX1临床表型及基因型的认识。

X-性连锁隐性遗传视网膜色素变性致病基因的突变检测

目的对X-性连锁隐性遗传视网膜色素变性(XL-RP)家系进行视网膜GTP酶调节因子(RPGR)、RP2基因的突变检测。方法抽取XLRP家系先证者、家族成员及正常对照者外周静脉血,提取基因组DNA,聚合酶链反应扩增(PCR),直接测序检测RP2基因和RPGR基因的所有外显子和内含子交界处序列,包括RPGR基因突变热区15号外显子开放阅读框(ORF15)。结果在ORF15开放阅读框区检测到c.3396C>T,c.3430G>A(p.V1144I),RPGR和RP2基因中没有检测到突变。结论这2个XLRP家系患者的发病可能不是由RPGR和RP2基因突变所致,而由X染色体上的其他基因突变引起。

胚胎植入前遗传性疾病筛查的方法学研究

目的探索一种准确可行的胚胎植入前用性别检测方法来筛查X连锁遗传性疾病。方法采用巢式PCR和引物延伸预扩增后续PCR检测单个淋巴细胞和单个胚胎细胞的性别决定基因(sexdeterminingregiononY,SRY)。结果两种方法在检测单个淋巴细胞和单个胚胎细胞的性别决定基因时都具有较高的特异性和敏感性,统计学分析无显著性差异。结论上述两种检测方法均可用于临床胚胎植入前遗传学诊断的性别检测。

遗传性疾病

0109363 通过系谱的连锁和单体型分析将Bardet-Biedl综合征1(BBS1)基因定位在染色体11q13上的一个小区域内/Katsanis N∥Am J Hum Genet.-1999,65(6).-1672～1679 哈医图 0109364 纽芬兰人群中建立者效应使Bardert Biedl综合征(BBS1)区间减少到1cM/Young Terry-Lynn∥Am J Hum Genet.-1999,65(6).-1680～1687

X-连锁淋巴细胞异常增生症2例报告并文献复习

目的:通过报告一家系中2例X-连锁淋巴细胞异常增生症(X LP)患儿,对X LP临床表现及诊断等进行初步研究。方法:根据患者的病史、症状、血清学检查、肝脏及肠系膜淋巴结活组织病理检查结果,结合文献进行综合分析。结果:两患儿兄1岁2个月,弟1岁5个月发病,以发热起病,继而出现淋巴结、肝脾肿大,肝功能受损,肝脏穿刺病理检查提示E B病毒(±),淋巴结活检为慢性淋巴结炎伴有E B病毒感染。两患儿入院后均给予抗病毒、抗感染治疗及化学治疗,但病情均无缓解,逐渐出现进行性贫血、肝功能衰竭、肝性脑病,在起病40d左右死于多器官功能衰竭。两兄弟均诊断为慢性E B病毒活动性感染,X LP。结论:两兄弟最终死于E B病毒感染引起的一种少见的通常是致命的遗传性疾病———X LP。

一个遗传性智力迟缓家系的分析

目的寻找由DNA损伤引起的人类表型缺陷,为人类遗传资源的收集与保藏以及人类基因结构与功能的研究打下基础。方法通过实地调查得到表型缺陷家系,然后进行系谱分析。结果得到一个遗传性智力迟缓家系,3代11位成员中有2例患者。结论遗传性智力迟缓是由DNA损伤引起的人类表型缺陷;该病症符合X-连锁隐性遗传。

X-连锁淋巴细胞异常增生症1例

X-连锁淋巴细胞异常增生症是一种罕见X连锁原发性免疫缺陷疾病。该文报道了1例X-连锁淋巴细胞异常增生症以及家系基因。

手汗症家系的遗传方式研究

目的探讨手汗症患者的遗传方式。方法采用分离分析法和Penrose法对23个手汗症高发家系进行分析。结果一、二级家属手汗症的患病率为9.80%(40/408),其中一级亲属为30.21%(29/96),二级亲属为3.53%(11/312)。手汗症的患病率高低与亲缘关系的近远呈显著相关。手汗症的遗传方式不符合常染色体显性遗传和性染色体连锁遗传,也不符合多基因遗传,而符合常染色体隐性遗传。结论手汗症高发家系的遗传方式为常染色体隐性遗传可能性大。

一个Kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究

目的:报道经基因诊断证实的一个Kennedy病家系,并对其临床、病理和分子遗传学特征进行讨论,建立关于Kenne-dy病较为完整的临床资料。方法:展开完整的家系调查,共检查3代41位个体。对先证者进行肌酶谱、肌电图、内分泌功能检查、神经肌肉活检。采集外周静脉血常规提取基因组DNA,PCR扩增雄激素受体(androgen receptor,AR)基因第一个外显子的CAG重复数。结果:先证者(Ⅲ-11个体)CAG重复数为54;1例患者(Ⅳ-2个体)CAG重复数为55;1例症状前个体(Ⅳ-8个体)CAG重复数为54。此外,还发现3例女性携带者(Ⅱ-6个体、Ⅲ-3个体、Ⅲ-15个体)。先证者肌酶增高,肌电图示神经源性损害,血睾酮增高,神经活检显示周围神经脱髓鞘改变,肌肉活检表现为神经源性肌萎缩。结论:Kennedy病临床表现无特异性,基因诊断是金标准;本病病程进展缓慢,与肌萎缩侧索硬化或延髓麻痹相比病程明显延长,预后相对良性。

Stargardt病的分子遗传学研究进展

Stargardt病(STGD)是一组进行性眼底黄斑营养不良的遗传性疾病,多于青少年期发病,表 现为进行性中心视力减退,黄斑与色素上皮萎缩,常伴随后极部斑点,尚无有效治疗方法。STGD多呈常 染色体隐性遗传,少数为常染色体显性遗传或X-连锁隐性遗传。目前已发现4个染色体区段与本病相 关,并因此将本病分为STGD1、STGD2、STGD3和STGD4。其中,STGD1与STGD3的致病基因已被克隆, 已通过体外表达研究相关蛋白突变体的性质,对于致病基因的结构、突变功能、蛋白突变体及其发病机 制的研究目前已有了新的进展。

儿童血友病的诊断与治疗

血友病是一种遗传性出血性疾病,包括血友病A和血友病B,分别称为凝血因子Ⅷ（FⅧ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏,是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病。据世界血友病联盟（WFH）统计,全球重型及中型血友病患者共有35万人。近年随着生活水平的提高,诊治水平的发展,患者寿命的延长,血友病发病率有所上升。

儿童血友病的诊断与治疗

"血友病是一种遗传性出血性疾病,包括血友病A和血友病B,分别称为凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病。据世界血友病联盟(WFH)统计,全球重型及中型血友病患者共有35万人。近年随着生活水平的提高,诊治水平的发展,患者寿命的延长,血友病发病率有所上升。"

Fabry病的临床表现及肾脏病理学特征

目的 :探讨Fabry病患者临床表现及肾组织形态学特点。 方法 :总结 9例Fabry病患者临床表现和肾组织形态学特点。同时对肾小球足细胞数定量分析 ,并借助足细胞特殊标记物WT1对足细胞的密度及其缺失分布特点进行观察。 结果 :①患者以年轻男性为主 ,多有肾脏病家族史。②多伴有Fabry病肾外表现 ,表现为皮肤血管角质瘤、少汗、低热、肢端感觉异常等症状。心脏受累发生率较高 ,多表现为房室传导阻滞、PR间期缩短、ST段和T波的异常、左心室高电压等。③均无明显角膜混浊、视网膜动脉曲张等Fabry病常见眼部病变。④肾脏病变表现为轻至中度蛋白尿。部分患者伴轻微镜下血尿。肾小管间质损伤较突出。⑤肾组织形态学改变表现为光镜下肾小球足细胞弥漫空泡变性 ;甲苯胺蓝染色显示足细胞浆内含大量嗜甲苯胺蓝的蓝色颗粒状物 ;电镜下嗜锇性、同心圆样髓样小体在胞浆中堆积。多数患者小管间质中重度病变。肾间质血管病变现象较为突出。⑥肾小球足细胞计数及足细胞密度均明显低于正常 (P <0 0 1) ,WT1表达缺失呈节段分布 ,缺失部位多位于周边袢和有节段硬化病变处。 结论 :①Fabry病以男性青年多见 ,多有肾脏损害的家族史。②多数患者存在肾外表现 ,心脏病变发生率较高。③无明显Fabry病特征性眼部病变 ,无明显?

X-连锁无丙种球蛋白血症家系BTK基因突变分析及产前诊断研究

目的对X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）家系进行致病基因突变分析及产前诊断。方法收集2011年1月至2012年6月在郑州大学第一附属医院就诊的3个XLA家系成员的外周血标本，应用PCR扩增和直接测序方法对3例xLA患者进行Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因测序，分析BTK基因外显子区和剪切区DNA序列改变情况，采用PROVEN、PolyPhen-2和Clusta10软件对新发现的错义突变进行功能预测。在确定每个家系基因型后，对家系2和家系3中的2个高危胎儿抽取绒毛进行产前诊断。结果家系1中，先证者及其母亲携带BTK基因c．1117C〉A（p．L3731）错义突变，采用功能预测软件分析为致病突变的可能性大；家系2中，先证者及其母亲携带BTK基因c．126T〉G（P-Y42X）无义突变；家系3中，先证者及其母亲携带c．1679delC（p．P560fsX10）缺失突变。3个XLA家系发现的3种BTK基因突变为新突变，100名健康个体BTK基因相应区域测序，未发现有上述同样序列改变。对明确致病突变的家系2和家系3胎儿行孕早期产前诊断，家系2胎儿为p．Y42X女性杂合突变携带者，家系3胎儿为男性未携带突变基因者，2对夫妇均选择继续妊娠，胎儿娩出后随访结果与产前诊断结果一致。结论发现3个BTK基因新变异，BTK基因p．Y42X和p．P560fsX10突变是家系2和家系3患者的致病原因，BTK基因p．L373I突变可能是家系1患者致病的主要原因，但需要功能验证。对于有XLA生育史的夫妇再次生育时，应用基因测序技术行产前BTK基因突变分析可以有效地预防患儿出生。

特殊类型遗传性痉挛性截瘫的研究进展

遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）又称Strumpell—Lorrain病，是具有高度临床及遗传异质性的神经系统单基因遗传变性疾病。发病机制尚未阐明，可能的主要病理改变是下行至双下肢的长轴突纤维使其受到损伤，导致双侧皮质脊髓束轴索变性合并或不合并脱髓鞘病变。HSP按遗传方式不同，可分为常染色体显性遗传（autosomaldominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR）和x连锁隐性遗传（X—linkedrecessive，XR）。

DMD／BMD基因诊断研究进展

Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症（Duchenne/Becker muscular dystrophy, DMD/BMD）是X-连锁隐性遗传神经肌肉疾病．患者大多为男性．发病率分别为活产男婴的1／3500和1／30000。

血友病患者口腔健康状况的研究进展

血友病（hemophilia）是一种常见的先天性凝血功能障碍性疾病，为X-连锁隐性遗传。其发病率约为万分之一，最常见的为血友病甲（凝血因子Ⅷ因子缺乏）和血友病乙（凝血因子Ⅸ因子缺乏）。近20年来血友病的发展突飞猛进。在生理-心理-社会相结合的现代医学模式下，我们不仅需要保证患者生命安全，更需要提高患者总体健康水平，提高其生存质量。本文旨在总结国内外近年血友病患者口腔方面临床资料，对于血友病与口腔疾病间的关系作一综述，为今后开展中国血友病口腔临床工作提供建议。