齐多夫定的合成

以胸腺嘧啶脱氧核苷为原料，６位羟基经保护后，通过Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应以ＮａＮ_３取代同时发生构型转换接上叠氮基，然后脱去保护基制得齐多夫定，收率６１％。

齐多夫定的合成工艺改进

用胸腺嘧啶脱氧核苷为原料,5'-位伯羟基用三苯甲基氯成醚保护,在DEAD/Ph3P作用下得到2,3'-脱水-5'-O-(三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷后,与LiN3进行叠氮化、脱保护基后用异丁醇提取得到抗病毒药齐多夫定,总收率63%。

齐多夫定的合成工艺改进

胸苷与羧酸反应成酯 ,保护伯醇羟基 ,然后经成“氧桥” ,上“叠氮” ,最后脱保护得齐多夫定 ,收率为66% .本法工艺简单 ,产率高 。

齐多夫定合成改进

以胸苷为原料,5′位醇羟基用对甲氧基苯甲酸成酯保护,然后与偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应成"氧桥",再与叠氮化钠反应引入"叠氮"基团,最后脱保护得齐多夫定,总收率为67%.本法在最后一步脱保护基后用碱性去离子水除杂,用热正丁醇纯化产物,操作简单,适宜工业化生产.

HPLC-MS/MS同时测定人血浆中4种抗HIV感染药物的浓度

目的:建立液质联用(HPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中拉米夫定(3TC)、茚地那韦(IDV)、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(DDI)浓度。方法:采用 Symmetry C_(18)色谱柱(5 μm,150 mm×2.1 mm),以含有10 mmol·L^(-1)醋酸铵/0.5%甲酸水溶液和0.5%甲酸甲醇溶液为流动相进行梯度洗脱,流速0.25 mL·min^(-1),内标为替硝唑(TNZ),样品用固相萃取的方法进行处理,采用多反应监测进行定量。结果:3TC、AZT、DDI 在人血浆中0.01～10 μg·mL^(-1)范围内线性良好,IDV 在人血浆中0.02～20μg·mL^(-1)范围内线性良好;相对回收率在98.67%～103.6%之间,日内及日间精密度(RSD)均小于5%。结论:本方法能满足同时测定人血浆中3TC、IDV、AZT、DDI 浓度的测定。

1-β-D-木糖-5-甲基尿嘧啶的合成

木糖经甲基化、酰化、酯化、缩合、皂化脱保护基等5步反应制得齐多夫定中间体1-β-D-木糖-5-甲基尿嘧啶,总收率16.4%。

齐多夫定的合成

β-胸苷经5'-羟基保护、酯化后用氢氧化钠处理制得2,3'-脱水-5'-O-(三苯甲基)胸苷,再经叠氮化和脱保护反应得到齐多夫定,总收率70%。

HPLC法同时测定人血浆中齐多夫定和奈韦拉平浓度

目的建立一种快速、灵敏并同时测定人体血浆中齐多夫定(AZT)和奈韦拉平(NVP)浓度的HPLC法。方法以Agilent XDB-C18反相柱(4.6 mm×150 mm,5μm)为色谱柱,以乙腈-水(18∶82)为流动相,流速为0.8 mL/min,检测波长:268 nm,柱温:30℃。以甲基叔丁基醚为提取剂,以甲硝唑为内标。结果 AZT高(4μg/mL)、中(1μg/mL)、低(0.1μg/mL)3个血药浓度的平均回收率RSD均<10%;线性范围为:0.05～5μg/mL,回归方程为y=4.329 3x+0.053 2,r2=0.999 2(n=7),分析方法的定量下限为0.05μg/mL。NVP高(40μg/mL)、中(10μg/mL)、低(1μg/L)3个浓度的平均方法回收率RSD均<10%;线性范围为:0.5～5μg/mL,回归方程为y=4.146 5x+0.062 9,r2=0.998 6(n=7),分析方法的定量下限为5μg/mL。结论该方法灵敏、准确、简单、快速,可用于同时使用AZT和NVP患者的临床血药浓度监测和药动学研究。

热重-红外联用研究齐多夫定的热分解机理

采用同步热分析(TGA-DTG-DSC)和热重-傅立叶红外(TGA-FTIR)联用技术研究齐多夫定(AZT)在氮气气氛和空气气氛中的热分解过程,测定AZT及其在热分解过程中不同阶段气体产物和固体残留物的红外光谱,运用量子化学GAMESS软件计算AZT分子的键级,探讨AZT的热分解机理.研究结果表明,AZT的热分解过程是一个三阶段过程,起始热分解步骤是联接胸腺嘧啶环与四氢呋喃环的C—N键的断裂,热分解中间残留物是胸腺嘧啶.

齐多夫定肉豆蔻酯的合成

以三乙胺催化齐多夫定与肉豆蔻酰氯的酯化反应合成了齐多夫定肉豆蔻酯,其结构经1HNMR表征。较适宜的反应条件为:齐多夫定1 mol,n(齐多夫定)∶n(肉豆蔻酰氯)∶n(三乙胺)=1.0∶1.2∶1.2,收率66%。

LC—MS／MS法同时测定奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦的血浆浓度

目的建立高效液相色谱串联质谱技术（LC—MS／MS）同时检测艾滋病常用的5种药物：奈韦拉平（NVP）、拉米夫定（3TC）、司他夫定（d4T）、齐多夫定（AZT）和依非韦伦（EFV）的血药浓度方法。方法采用蛋白沉淀法提取，Eclipse XDB—C18色谱柱（5μm，4．6mm×150mm）分离药物，以（甲醇＋0.3％甲酸）：（水＋0．3％甲酸）（V：V）=80．20为流动相，流速为0．5mL／min，采用质谱多反应监测方法（MRM）检测。结果LC—MS／MS对AZT，3TC的线性范围为25～3200μg/L，NVP和EFV的线性范围为50-6400μg／L，最低检测限均为1μg／L，d4T的线性范围为100～3200μg／L，最低检测限为5μg/L，r均大于0．99。高、中和低3个浓度的日内精密度小于10％，日间精密度小于15％，绝对回收率均大于50％。结论采用HPLC—MS／MS法能同时怯谅、准确测定血浆中这常用的百种药物．

齐多夫定合成工艺改进

以β-胸苷为起始原料,5’-伯羟基采用对甲氧基苯甲酸保护,并在DEAD/PPh3体系中经过mitsuobu反应形成氧桥化合物,再与叠氮化钠发生叠氮化反应,最后脱对甲氧基苯甲酸保护基后获得目标产物齐多夫定,总收率62%。

核苷二苯基磷酸酯的合成及大鼠体内药物动力学

AZT的5′-二苯基系列磷酸酯衍生物在体外抗病毒实验中显示了良好的抗HIV病毒活性,具有开发为新型核苷类抗病毒药物的潜力.本文采用PCl3一锅法合成了系列核苷二苯基磷酸酯,并对其纯化后的化合物进行大鼠体内药物动力学规律评价.结果显示该系列衍生物的动力学表现和苯基上取代基的性质有直接联系,且均能改善对AZT的释放,有作为临床抗艾滋病治疗剂的可能.

齐多夫定杂质3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶的合成

目的:合成齐多夫定的一个特定杂质(3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶)以加强该药的质量控制。方法:以β-胸苷为原料,经关环形成2,3′-脱水胸苷,再用吡啶盐酸盐开环在3′位氯化,最后脱去三苯甲基保护基得到3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶即齐多夫定杂质B。结果:合成齐多夫定杂质B可作为齐多夫定质量控制的杂质对照品。该合成方法反应条件温和,原料易得,操作简单。

白藜芦醇联合齐多夫定对免疫抑制小鼠的影响

目的:探讨白藜芦醇联合齐多夫定对环孢菌素A所致的免疫抑制小鼠免疫重建功能的影响。方法:通过腹腔注射环孢菌素A建立小鼠免疫抑制模型。实验设白藜芦醇联合齐多夫定组(联合组)、白藜芦醇组、齐多夫定组、贞芪颗粒组、模型组、溶液组和空白组,灌胃1周后,观察小鼠脾脏、胸腺的脏器指数和病理变化;CD4+T、CD8+T细胞亚群比率及其比值。结果:1脏器指数:与空白组和溶液组比较,模型组胸腺指数下降(P<0.05);与模型组比较,联合组和白藜芦醇组胸腺指数上升明显(P<0.01);2病理变化:与空白组和溶液组相比,模型组脾白髓质部分扩大,有较多的多核巨噬细胞;胸腺萎缩,皮质增厚,发生质变,联合组和白藜芦醇组改善明显;3T细胞亚群:与空白组和溶液组比较,模型组CD4+、CD8+T细胞亚群比例及比值下降(P<0.05)。与模型组比较,联合组CD4+、CD8+T细胞亚群比例上调(P<0.05,P<0.01)。结论:针对环孢菌素A所致的免疫抑制小鼠模型,联合组具有一定的免疫重建作用。

三种常用高效抗逆转录病毒治疗方案疗效的比较

目的:比较替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)+拉米夫定(lamivudine, 3TC)+依非韦伦(efavirenz, EFV)、替诺福韦酯+拉米夫定+克力芝(lopinavir/ritonavir, LPV/r)、齐多夫定(zidovudine, AZT)+拉米夫定+依非韦伦3种高效抗逆转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy, HAART)方案的疗效。方法:回顾性收集2011年1月至2021年4月在广西中医药大学附属瑞康医院治疗的HIV感染者/艾滋病患者220例,按治疗方案分为3组,其中TDF+3TC+EFV(A组)136例、TDF+3TC+LPV/r(B组)53例、AZT+3TC+EFV(C组)31例。比较不同组治疗1年、2年后的CD4^(+)、CD8^(+)T细胞计数和病毒载量(HIV RNA)的变化,并计算各组的用药成本。结果:治疗1年和2年后,各组CD4^(+)T细胞计数、CD4^(+)/CD8^(+)T细胞比值均显著升高(P<0.05);CD8^(+)T细胞计数均有所下降,其中A组治疗前后差异有统计学意义(P<0.05);HIV RNA在最低检测限以下的患者达96%以上;病毒学指标和免疫学指标的组间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:TDF+3TC+EFV、TDF+3TC+LPV/r、AZT+3TC+EFV三种方案的疗效相近,其中,TDF+3TC+EFV有成本低、安全性高的优势。