药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

系统生物学——非酒精性脂肪性肝病中医药研究的新途径

系统生物学是系统论与生物学的结合。它包括基因组学、蛋白质组学、转录组学和代谢组学等。利用系统论的思维方法研究生命现象,从多学科、多视角认识中医证候和中医药疗效机制,为中医研究提供了重要的方法学基础和技术条件;系统生物学与中医学系统观和整体观念的核心思想不谋而合。因此,将系统生物学作为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的现代中医药研究平台和支点,必将加速中医药防治NAFLD的现代化研究,也为中医药研究NAFLD提供新思路和新途径。

从自噬角度探讨非酒精性脂肪性肝病的中医药防治

自噬是一个高度保守的蛋白质和细胞器分解过程,这个过程可使蛋白质再循环及清除衰老的细胞器。近年来有研究表明,自噬与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关。中医药在防治NAFLD方面具有其优势和特点,从自噬角度探讨NAFLD的中医药防治,可以从微观上和循证医学等方面进一步发展中医药对NAFLD的防治作用,也为中医药防治NAFLD提供了新的思路和方法。

脂质组学——非酒精性脂肪性肝病中医药防治的新平台

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率正在逐年升高,但其机制仍不清楚,治疗手段有限。中医药防治NAFLD有优势,但是其研究方法局限。脂质组学对深入认识NAFLD的机制和有效地防治NAFLD有重要意义。它有可能突破NAFLD的中医药现代研究的瓶颈,同时也为中医药防治NAFLD提供一个极好的平台。

活血化瘀法在肝硬化中医药治疗中的实践应用与发展

从中西医结合角度阐释肝硬化的血瘀病机及其活血化瘀治法的理论基础与实践应用。围绕肝硬化的中医病机证治,首先分析了中西医肝脏的概念异同,认为肝脏微循环系统即是中医“肝络”,其在维持肝脏生理稳态中发挥重要作用,而微循环障碍(或“肝络”瘀阻)则是肝硬化的核心病理(病机);继而,从中医经典文献、近代名医经验、现代循证医学评价方面论证了活血化瘀是肝硬化的重要中医药治法,在具体实践时需根据活血化瘀中药的不同功效、疾病不同阶段等灵活应用,并注重与其他治法合理配合;最后,提出改善肝脏微循环是活血化瘀中药祛瘀生新治疗肝硬化的重要药理基础与治疗策略。

中医药治疗郁证的研究进展

随着现代生活节奏不断加快和人们精神压力的增大,郁证发病率越来越高,郁证患者不仅心理遭受折磨,也会伴随相应的躯体症状,已经成为严重的公共健康问题。目前西药治疗病程长且易反复,不良反应较多;而中医药治疗郁证的历史由来已久,具有疗效较好、不良反应较少的特点,并且注重整体化和个体化治疗容易被患者接受的优势。本文对近年临床采用中医药辨证论治、中成药、针灸和推拿等方法治疗郁证的一些临床经验和实验研究进行了综述。

计算机药理学的主要方法及其在中医方药治疗慢性肝病研究中的应用

中医药在慢性肝病、尤其对慢性炎症损伤、肝纤维化的治疗中具有一定的优势,但其药效成分和作用机制的研究仍面临巨大的挑战。介绍了近年来以虚拟筛选技术、各种组学技术以及网络药理学为主要内容的计算机药理学方法及其在中医药研究领域中的应用;结合研究实践对计算机药理学方法解析中药治疗慢性肝病的有效成分及作用机制的进展作了评述。认为综合运用计算机药理学的技术,结合传统的分子生物学、药理学方法,是解析治疗慢性肝病有效中药药效物质基础及作用机制的重要研究策略。

疏肝化痰降脂方减轻非酒精性脂肪性肝病小鼠炎症损伤的作用及机制研究

目的观察疏肝化痰降脂方对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠炎症损伤的作用及机制,以期为疏肝化痰降脂方的临床应用提供实验依据。方法50只C57BL/6雄性小鼠被随机分为5组:正常对照组(质量分数为0.9%的氯化钠溶液)、模型组(质量分数为0.9%的氯化钠溶液)、疏肝化痰降脂方低剂量组(8.32 g/kg)、疏肝化痰降脂方组中剂量组(16.65 g/kg)和疏肝化痰降脂方高剂量组(33.29 g/kg),每组10只。采用高脂饲料喂养方式构建NAFLD小鼠动物模型,于给药后12周末处死。观察小鼠肝脏组织病理学形态变化;检测小鼠血清中炎症因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平;检测小鼠肝脏组织中Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)、核因子-κB p65(NF-κB p65)的蛋白与mRNA表达水平。结果与正常对照组比较,模型组小鼠肝组织炎症损伤严重,疏肝化痰降脂方各剂量组干预后,小鼠肝脏组织损伤程度明显减轻,炎性病灶显著减少。与正常对照组比较,模型组小鼠血清IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平及肝脏组织中MyD88、p-NF-κB p65蛋白与TLR4、MyD88及NF-κB p65 mRNA表达均显著升高(P<0.05);与模型组比较,疏肝化痰降脂方各剂量组小鼠血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平及肝脏组织中TLR4、MyD88、p-NF-κB p65蛋白与TLR4、MyD88及NF-κB p65 mRNA表达均显著降低(P<0.05)。结论疏肝化痰降脂方可能是通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路激活减轻NAFLD小鼠炎症损伤。

雷公藤红素治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

雷公藤红素又名南蛇藤素,为雷公藤根茎的提取物——去甲基木栓烷型三萜类化合物。据报道雷公藤红素有一定肝毒性[1],而更多研究证实其对肝脏具有保护作用,可减轻肝脏炎症[2]、肝损伤[3]和肝纤维化[4],尤其对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)具有治疗作用。NAFLD指除酒精和其他明确肝损害因素外,以肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征,可分为单纯性肝脂肪变和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[5],其发病关键在于高碳水化合物和脂肪酸在代谢过程中产生的脂毒性物质超过肝细胞处理能力,引起肝细胞应激、损伤和/或死亡,出现肝损伤、肝硬化甚至是肝癌[6]。

血府逐瘀汤及其各提取部位对高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病小鼠肝脏代谢物的影响

目的观察血府逐瘀汤及其提取部位对高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)小鼠肝脏代谢物的影响。方法将48只C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常组,模型组,血府逐瘀汤提取部位1、2、3组及血府逐瘀汤组,每组8只。正常组予对照饲料,其余各组均予高脂饲料。造模第13周开始予灌胃相应药物,正常组和模型组灌胃等量灭菌水,16周末取材。检测小鼠肝组织三酰甘油(TG)、血清丙氨酸转氨酶(ALT),苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理并定量检测肝组织代谢物。结果(1)与模型组比较,血府逐瘀汤及其各提取部位可有效改善高脂饮食诱导的MAFLD小鼠肝组织病理、血清ALT和肝脏TG(P<0.05)。(2)共定量检测到17个种类、212个代谢物。提取部位1调节9个代谢标志物,富集代谢通路16条;提取部位2调节18个代谢标志物,富集代谢通路38条;提取部位3调节18个代谢标志物,富集代谢通路25条;血府逐瘀汤调节13个代谢标志物,富集代谢通路11条。其中,血府逐瘀汤及各提取部位共同调节色氨酸及其代谢;各提取部位共同调节酪氨酸及其代谢;提取部位1特异性调节鹅去氧胆酸代谢;提取部位2特异性调节甘氨酸代谢;提取部位3特异性调节葡萄糖醛酸代谢;血府逐瘀汤特异性调节二十碳五烯酸代谢。结论血府逐瘀汤及其各提取部位在显著改善高脂饮食诱导的MAFLD的同时,对于肝脏代谢的调节既有共性,亦有各自的特点,值得深入研究。

中草药相关肝损伤的研究进展与挑战

中草药相关肝损伤发生众多,对中药临床安全用药与产业健康发展等有重要影响,近年来中草药肝损伤研究受到广泛重视并取得显著进展,我国与国际学术组织均制订并更新了相关临床诊疗指南。本文比较分析了近期有关中草药相关肝损伤诊疗指南的特点,继而从毒性机制、临床诊断与病情评估、风险因素与临床防治等方面简述主要进展,提出部分尚未满足的需求、需要重视的研究难点与可能的防治措施。

两种肝毒性化学物诱导的肝纤维化小鼠模型转录组学的比较研究

目的比较四氯化碳(CCl_(4))和3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁(DDC)两种肝毒性化学物诱导的肝纤维化小鼠模型的转录组学差异,为使用肝纤维化小鼠模型的研究提供参考依据。方法分别采用10%CCl_(4)(2 mL/kg)腹腔注射和0.1%DDC饮食喂养诱导小鼠肝纤维化模型。造模4周后,检测血清ALT、AST、TBil水平;HE染色观察肝内炎症浸润情况;天狼猩红染色观察肝胶原沉积情况;Jamall’s法测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量;ELISA检测肝组织上清TNF-α、IL-6和IL-1β含量。提取小鼠总RNA进行测序(RNA-Seq),使用R软件分析2种肝纤维化模型的差异基因,并进行GO和KEGG富集分析,并验证差异显著的基因。结果与正常小鼠相比,CCl_(4)染毒小鼠和DDC饮食小鼠血清ALT、AST、TBil水平和肝组织TNF-α、IL-6和IL-1β含量显著升高,血清Alb水平下降。病理染色提示CCl_(4)染毒小鼠肝组织结构破坏,中央静脉周围大量肝细胞玻璃样变及坏死;DDC饮食小鼠肝内卟啉沉积,大量炎症细胞在汇管区和胆管周围浸润;两种模型小鼠肝内均有不同程度胶原沉积。通过筛选条件(logFC>2倍且P<0.05)获得CCl_(4)染毒模型、DDC饮食模型的差异基因分别为1820、2373个,其中上调基因分别为1302、1978个,下调基因分别为518、395个。GO注释发现2种模型在分子功能(MF)、生物学过程(BP)、细胞成分(CC)等方面具有重要功能,KEGG分析发现CCl_(4)染毒模型、DDC饮食模型分别激活22、29条信号通路,其中细胞外基质受体的相互作用、细胞周期、蛋白的消化与吸收、焦点粘附、PI3K-Akt等16条信号通路在2种模型中均显著富集(P<0.05)。聚类分析发现在2种模型中均明显下调基因包括Mup11、Mup15、Mup17、Mup1等,采用RT-qPCR得以证实(P<0.05)。结论本研究报道了CCl_(4)染毒和DDC饮食两种肝纤维化模型的RNA-Seq转录组学特点并进行比较,观察基因表达的场所、基因表达所调节的通路等方面,为后续肝纤维化的发病机制和治疗研究的动物模型的选择提供参考依据。

克癀胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎小鼠药效学研究

目的:探究克癀胶囊对高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型的治疗作用。方法:将60只雄性C57/BL6小鼠随机分为正常组(Ctrl组)、模型组(HFHS组)、克癀胶囊低、中、高剂量组(KL、KM、KH组)和奥贝胆酸组(OCA组),采用高脂饮食高糖饮水12周诱导NASH模型,第13周开始各组小鼠给予相应药物,持续给药6周,观察小鼠形态、体重及进食量、肝重/体重比指数、肝组织甘油三酯(TG)含量、肝组织HE染色和油红O染色及非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)、血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和γ谷氨酰转肽酶(GGT)活性、血清TG、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及血清游离脂肪酸(FFA)含量、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)含量和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果:与Ctrl组相比,HFHS组小鼠体型肥胖,肝脏变大,肝重显著升高,肝脏TG含量,血清ALT、AST活性,血清TC、LDL-C、HDL-C、FINS、FBG含量及HOMA-IR均显著升高(P<0.01),血清FFA含量显著降低(P<0.05)。肝组织HE染色见肝细胞脂肪变性明显,出现炎性细胞浸润,部分肝细胞出现气球样变,肝组织NAS评分显著升高(P<0.01),油红O染色可见明显红色脂滴。与HFHS组相比,KL、KM、KH组小鼠肝组织TG含量显著下降(P<0.05);KM、KL、KH组小鼠肝组织脂肪变性、小叶内炎症、气球样变均显著减少,肝组织NAS评分显著下降(P<0.05),油红O染色脂滴减少。KL组小鼠血清ALT和AST活性及血清TC、HDL-C含量显著降低(P<0.05),血清TG、FFA含量显著上升(P<0.05);KM组小鼠血清HDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05);KH组小鼠血清ALT活性、血清TC、HDL-C、LDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05)。结论:克癀胶囊低、中、高剂量组(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg,分别相当于临床剂量的6.17、12.33、24.66倍)对高脂饮食高糖饮水诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎均具有不同程度的治疗作用,且对肝脏TG含量的改善作用具有剂量依赖性趋势。

自身免疫性肝炎合并代谢相关脂肪性肝病的中西医结合诊治探讨

代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)的患病率居肝病之首,自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)与MASLD合并致病临床常见。这2种肝病虽临床表现相似,但病理机制与诊疗均有显著区别,相兼出现后病情复杂、治疗困难,目前尚缺乏研究与诊治共识。本文首先分析AIH合并MASLD现有的诊疗难题,归纳二者的主要鉴别要点,初步提出AIH合并MASLD的临床诊疗流程图;继而指出AIH合并MASLD属于中医学合病范畴,其主要病机为肝郁脾虚肾亏、湿热痰浊瘀血阻滞,基本治则为疏肝健脾益肾、清热化痰活血,“党参、茯苓、白术、女贞子、枸杞子、川芎、赤芍、黄芩、薏苡仁、陈皮、半夏、浙贝母”为基础方剂,针对个体体质及病程特点辨证加减,灵活配伍以改善临床症状及患者预后。提出临床诊疗过程中应重视AIH合并MASLD这一合并症,积极开展中西医结合临床诊治研究,以改善患者预后。

中药有效组分配伍防治肝病的研究现状与前景

中药有效成分复方秉承中药复方配伍理念和优势,其物质基础相对明确,是中医药现代化研究的重要途径和方法。简述了中药组分/成分复方的研究意义、研究思路,回顾了中药组分复方防治肝病研究现状,并从基于临床中药复方的组分复方探索和针对已知的中药有效组分或成分进行组合研究等两方面详细阐释了中药组分/复方防治肝病的研究策略,指出中药有效组分配伍为创新药物的研究提供了方法和技术体系,是一种继承并发扬中医药理论的创新研究模式,是中医药现代研究的重要途径之一。

绞股蓝总苷对非酒精性脂肪性肝病小鼠肝脏脂质代谢物的干预作用

目的:基于脂质组学技术探讨绞股蓝总苷对非酒精性脂肪性肝病小鼠肝脏脂质代谢物的干预作用。方法:采用高脂饮食14周诱导小鼠(24只)非酒精性脂肪性肝病模型。在造模第11周起,随机分为模型组、绞股蓝总苷组、奥贝胆酸组,灌胃给药4周。8只小鼠作为正常组给予正常对照饲料。观察肝脏甘油三酯(TG)含量,肝组织病理变化[行苏木精-伊红染色法(HE)染色并计算非酒精性脂肪性肝病活动性评分(NAS)积分],血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖、空腹胰岛素以及胰岛素抵抗指数的变化。应用液相色谱-质谱法(LC-MS)检测小鼠肝脏脂质代谢物。结果:模型组肝组织脂肪变性显著,肝组织TG、NAS积分、血清ALT、AST、TC、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数较正常组均上升(P<0.05);绞股蓝总苷组与奥贝胆酸组肝组织病理改变明显减轻,肝组织TG、NAS积分、血清AST、ALT、TC、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数较模型组均降低(P<0.05);脂质组学结果显示,经绞股蓝总苷干预后,非酒精性脂肪性肝病小鼠FA、MGDG、PA、PC、PE、PS、LPE、LPC、SM等共17种肝脏脂质代谢物发生显著变化。结论:绞股蓝总苷可改善非酒精性脂肪性肝病脂质代谢紊乱。

支链氨基酸在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)即肝脏中过量脂肪的异位蓄积,临床包括非酒精性脂肪肝(NAFL),非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌等^([1])。NASH患者发展为肝硬化和肝细胞癌的风险更高,并且与肝脏相关的发病率和死亡率的风险也更高。在工业化国家,NAFLD的发病率迅速增加。

基于群组专家知识集成的中医临床症候评价方法研究

目的：提出一种基于群组专家知识的乙肝中医临床症候评价模型。方法：根据所收集到的883例慢性乙型病毒性肝炎临床资料为依据,建立乙肝中医症候专家评价表,通过专家打分,得到3种不同证型下的112种相关临床指标专家评价结果,利用聚类分析和相对熵集结模型建立评价模型。结果：通过模型计算,对与肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证等3种证型密切相关的临床指标进行了系统分析,同时,建立了这3种基本证型的综合评价模型。结论：所提出乙肝中医临床评价方法能够符合中医临床评价要求,并且对其他疾病的中医临床研究具有一定的参考和借鉴。

基于文献分析的非酒精性脂肪肝中医证型分布特点

目的:对现有数据库资料进行挖掘,研究非酒精性脂肪肝(NAFLD)的中医证型分布。方法:检索国内外2000年1月至2021年5月已发表的NAFLD中医证候的临床研究文献,筛选符合纳排标准的文献并构建数据库。运用Excel表统计数据库中所有NAFLD证型频率及证型构成比;对数据库中采用同一NAFLD中医证候诊断参考标准,异质性较小的文献数据运用Stata16.0进行Meta分析计算NAFLD证型合并构成比。结果:共纳入110篇文献进行中医证候频率及证型构成比的分析。其中NAFLD中医证型频率>10%的证型(由高到低)为:湿热内蕴证、痰瘀互结证、肝郁脾虚证及痰湿内阻证;证型构成比>10%的证型(由高到低)为:湿热内蕴证、肝郁脾虚证、痰湿内阻证和痰瘀互结证。统一NAFLD证候诊断标准2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》后选取8篇文献进行Meta分析。NAFLD证型合并构成比>10%的证型(由高到低)为:痰湿内阻证合并构成比为28%,95%CI为0.26~0.30、肝郁脾虚证合并构成比为25%,95%CI为0.23~0.28、湿热蕴结证合并构成比为20%,95%CI为0.18~0.22和肝郁气滞证合并构成比为15%,95%CI为0.13~0.16。结论:结合文献分析和Meta分析结果提示痰湿内阻证、肝郁脾虚证、湿热内蕴证是NAFLD主要的证型。

仙灵骨葆胶囊肝毒性研究进展

目的分析仙灵骨葆胶囊的肝毒性,为其安全合理使用提供参考。方法通过查阅1994年1月1日至2022年8月31日国内外相关文献,从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对仙灵骨葆胶囊肝毒性研究概况进行整理和总结。结果仙灵骨葆胶囊的毒性成分主要是补骨脂和淫羊藿,与患者性别、年龄、药量等因素有关。结论临床使用中应加强仙灵骨葆胶囊肝毒性的监测,以减少肝损伤的发生。