降血糖多组分动态加减临床设计与组方优选方法的研究

目的建立多组分动态配伍、随症加减设计方法和定量分析方法并进行35味降血糖中药组方优选。方法设计采用"药味设限,辩证选药,随症加减,剂量可调",以及"随机、双盲、多组分动态配伍、安慰剂对照、多中心试验"。将120例患者分为中药配伍组(102例)和安慰剂组(18例)。筛选药味采用多元线性回归模型,建模和分析采用正交模拟和非线性混合效应模型法。分析指标为治疗4周的餐后2h血糖下降值(2hPG)。结果在35味中药中,天花粉(A)、知母(B)、葛根(C)、山药(D)、玄参(E)共5个组分的组方频率较高。D为主要药效组分(P<0.05);其次为C和B;E和A作用较小。ABCE、CD、AC与ACE有轻度协同作用;ABCDE组合有较强的拮抗作用;其他组合(ABCD、BCDE与BDE)有轻度拮抗作用。BCDE合用时,可达到2hPG最大效应(Emax=4.02mmol.L-1)。结论本研究方法对多组方筛选具有可行性,可获得大量组方定量设计信息。

硬膜外腔阻滞麻醉药临床等效性试验设计方法及其定量分析

目的以甲哌卡因临床研究为实例,研究临床等效试验设计方法,并对研究结果进行定量分析。方法以利多卡因注射液为对照,采用随机、双盲、多中心、平行对照、等效临床研究。甲哌卡因组、利多卡因组各120例。2药均为硬膜外腔注射用药,在注射15mL研究用药物后20min内,感觉阻滞平面上界达到T8判断为有效。以感觉阻滞有效率为主要疗效指标,等效界值δ=±0.10(10%)。结果甲哌卡因感觉阻滞有效率为99.2%;利多卡因感觉阻滞有效率99.1%,感觉阻滞有效率组间差为0.001(0.1%),其双向单侧97.5%CI(-0.022～0.024),提示试验组与对照组具有临床等效性。甲哌卡因不良反应发生率为4.2%,利多卡因不良反应发生率为5.0%。结论临床等效性试验重点在于主要疗效指标选取、等效界值确定和样本量估算,但安全性评价同样不能忽视。

半夏与钩藤生物总碱联合抗惊厥作用及毒性反应的定量评价

目的:利用已发表的半夏生物总碱(pinellia total alkaloid,PTA)与钩藤生物总碱(uncaria total alkaloid,UTA)联合抗惊厥和毒性作用数据,全面定量评价其相互作用和组方合理性。方法:采用等效图法(isobologram)和计算机模拟技术,定量评价不同强度(0%～99%)有效剂量(ED)和致死剂量(LD)的相互作用,并综合计算其获益指数(BI)和治疗指数(TI)。结果:3个配比(PTA∶UTA=1∶4,1∶1,4∶1)有协同作用趋势。由于最高剂量的有效率均低于70%,给参数计算和研究结论带来不确定性。PTA和UTA按4∶1联用的毒性呈现拮抗作用,其它2个配比毒性拮抗作用不明确。基于ED和LD参数的综合分析,3个配比的BI均大于1,其中4∶1配比的减毒增效作用明确,TI增大。结论:PTA和UTA按4∶1给药后安全性和有效性提高,呈现配伍优势。从方法学角度,本研究可对同类实验的设计和分析提供参考。

姜黄素与阿霉素联用体外抗肿瘤作用的参数法和反应曲面法分析

对姜黄素(Cur)与阿霉素(ADM)体外抗肿瘤的相互作用进行全面定量评价,为寻找药物最优组合提供更多信息。按照析因设计和数据类型,选择两种相互作用分析模型(参数法和反应曲面法),利用计算机模拟手段,对不同剂量的Cur与ADM联用的体外抗肿瘤作用进行全面的定性和定量评价,反映剂量变化的相互作用动态结果,寻找最优组合和配比。结果提示,与单用相比,ADM与Cur固定配比(1∶3)联用时,量效关系变陡且左移。即当ADM(0.693～2.132μmol·L-1)与Cur(2.047～6.304μmol·L-1)按固定配比(1∶3)联用时,可对K562细胞体外杀伤作用呈现协同性作用;在同一配比,在ADM大于2.132μmol·L-1与Cur大于6.304μmol·L-1时,实测效应与期望效应趋同,表现为相加性相互作用。反应曲面法分析得出理论上最佳组方为Cur18.50μmol·L-1和ADM3.89μmol·L-1,配比为5∶1,理论上达到最优药效。本研究表明,析因设计类数据,需要多种方法结合,方能提供更丰富、更合理的结果,有利于组方的定量设计,阐明相互作用性质与程度。

珍珠滴丸治疗大鼠口腔溃疡的组方模型化评价与验证

目的:基于正交设计,通过药效学相互作用定量分析方法和模拟技术,对珍珠滴丸进行组方定量评价,并用实验验证。方法:以大鼠口腔黏膜溃疡面积缩小50%作为有效性指标,采用正交模拟法通过非线性混合效应模型分析,探讨组方中各药味的重要程度和相互关系性质,寻找最优结果。结果:在复方中,羊耳菊为主要作用组分,甘草其次,珍珠和冰片作用不明显;各组分间表现为协同作用。最佳组方为羊耳菊∶甘草∶珍珠∶冰片=100∶20∶2∶1,其理论结果与验证性实验结果吻合。结论:通过早期实验结果结合计算机模拟方法,可获取大量合理组方信息,从而引导实际实验,快速优化组方。