糖尿病肾脏疾病临床研究新进展

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是全球范围内导致慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的首位病因,也是糖尿病患者死亡的主要原因。近20年来,DKD的主要治疗方案为血糖和血压等危险因素的最佳控制,以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor,RASi)的优先应用,尽管这个策略显著延缓了DKD的进展,但DKD患者的残余心肾风险仍然非常高[1]。令人振奋的是,近年DKD在临床研究领域取得了较大的进展。

黄芪汤对肾脏集合管上皮钠离子通道的调控机制

目的研究肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)水肿的中药良方黄芪汤对肾脏集合管上皮钠离子通道(epithelial sodium channel,ENaC)的调控效应和作用机制。方法对小鼠肾脏集合管M-1细胞进行黄芪汤药物干预,并利用短发夹RNA敲减其腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的表达。通过Western印迹法、免疫共沉淀等方法研究黄芪汤对ENaC表达量的调控效应和AMPK/Nedd4-2/泛素化通路在其中的作用机制。结果黄芪汤可显著提升M-1细胞AMPK和Nedd4-2的磷酸化激活水平,增强ENaC与Nedd4-2的结合作用和ENaC的泛素化水平,并下调ENaC膜表达的绝对量和相对比例;AMPK敲减后,黄芪汤对Nedd4-2和ENaC的上述作用显著减弱。结论黄芪汤可激活肾脏集合管上皮细胞的AMPK/Nedd4-2/泛素化通路,下调ENaC膜表达水平,从而抑制其活性。该方改善NS水肿的药理机制可能与此有关。

黄芪汤对肾脏集合管细胞ENaC活性的影响作用研究

目的:研究黄芪汤对肾集合管上皮钠离子通道(ENaC)活性的影响,探索其治疗肾病综合征(NS)水肿的药理机制。方法:将体外培养的小鼠肾集合管M-1细胞分为空白对照组、黄芪汤组和阿米洛利组,分别予纯化的纤溶酶刺激后,以膜片钳测定其膜电流变化。结果:纤溶酶刺激后,空白对照组的膜电流显著增强(P<0.001),黄芪汤组和阿米洛利组的膜电流虽也有升高趋势,但幅度均未达统计学显著水平(P>0.05)。该两组的膜电流增幅间无显著差异(P>0.05),但均显著低于空白对照组(P<0.05)。结论:黄芪汤可抑制肾集合管细胞的ENaC活性,该方治疗NS水肿的药理机制可能与此有关。

葡萄球菌肠毒素B复合感染联合5/6肾切除建立免疫球蛋白A肾病肾小球硬化模型

目的探讨免疫球蛋白A(IgA)肾病肾小球硬化模型的建立方法,为研究提供新的模型。方法将24只Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组、5/6肾切除组、葡萄球菌肠毒素B(SEB)复合感染组和SEB复合感染联合5/6肾切除组,每组6只。实验12周末观察尿红细胞计数、24h尿蛋白定量、血清尿素氮和肌酐水平,免疫荧光观察肾小球中IgA的表达,应用光学显微镜和透射电子显微镜分别观察大鼠肾组织结构及超微结构的情况,并采用免疫组织化学法检测转化生长因子(TGF)-β1在肾组织中的表达。结果 SEB复合感染联合5/6肾切除组的尿红细胞计数显著高于假手术组和5/6肾切除组(P值均<0.01),24h尿蛋白定量、血清尿素氮和肌酐水平显著高于假手术组和SEB复合感染组(P值均<0.01),肾小球系膜区可见大量IgA沉积,且强度较SEB复合感染组强,光学显微镜和透射电子显微镜可见大部分区域出现肾小球硬化伴系膜区电子致密物沉积,肾组织中TGF-β1表达显著高于假手术组和SEB复合感染组(P值均<0.01)。结论 SEB复合感染联合5/6肾切除制作的IgA肾病肾小球硬化模型在一定程度上符合人类的临床病理特点,可提供一种新的模型。

尿纤溶酶对成人肾病综合征水肿的影响

目的探讨尿纤溶酶(uPL)对成人肾病综合征(NS)水肿的影响。方法选择2016年1月—2018年3月在上海中医药大学附属普陀医院肾内科明确诊断的120例NS患者,收集患者初诊时的血液和尿液标本。选取12例已接受免疫抑制治疗的患者,在水肿消退后收集其血液和尿液标本,构成序列随访标本群。采用ELISA法测定血液、尿液中纤溶酶原(PLG)-纤溶酶(PL)水平。根据水肿程度将患者分为症状轻微组和症状严重组,比较两组患者的一般资料、血液、尿液各项检测指标,两组患者在不同血白蛋白(sAlb)水平(<25g/L或≥25g/L)时尿纤溶酶原-纤溶酶肌酐比值(uPLG-PL/C)、sAlb水平和心功能不全患者构成比,以及有或无心功能不全时uPLG-PL/C、sAlb水平。比较序列随访的患者初诊时与水肿消退后的血液和尿液各项指标。采用logistic回归分析NS水肿加重的影响因素。结果症状严重组的uPLG-PL/C、24h尿蛋白定量(24hUTP)、尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)、D-二聚体水平、心功能不全患者构成比均显著高于症状轻微组(P值分别<0.01、0.05),sAlb水平显著低于症状轻微组(P<0.05)。logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=1.000,95%CI为1.000～1.001)、sAlb(OR=0.750,95%CI为0.663～0.847)和心功能不全(OR=17.415,95%CI为4.335～69.961)是NS水肿加重的影响因素(P值均<0.01)。sAlb水平<25g/L时,症状严重组的uPLGPL/C显著高于症状轻微组(P<0.01);logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=1.000,95%CI为1.000～1.001)是NS水肿加重的影响因素(P<0.05)。sAlb水平≥25g/L时,症状严重组的uPLG-PL/C和心功能不全患者构成比均显著高于症状轻微组(P值分别<0.05、0.01);logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=1.001,95%CI为1.000～1.001)和心功能不全患者构成比(OR=25.531,95%CI为4.743～137.416)均为NS水肿加重的影响因素(P值分别<0.05、0.01)。对sAlb水平≥25g/L的两组患者按有或无心功能不全进行分层比较显示,患者有或无心功能不全时,症状严重组的uPLG-PL/C均显著高于症状轻微组(P值分别<0.01、0.05)。患者无心功能不全时,症状严重组的uPLG-PL/C显著高于症状轻微组(P<0.05),sAlb水平显著低于症状轻微组(P<0.01);logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=1.000,95%CI为1.000～1.001)和sAlb(OR=0.808,95%CI为0.732～0.891)均为NS水肿加重的影响因素(P值分别<0.05、0.01)。患者有心功能不全时,症状严重组的uPLG-PL/C显著高于症状轻微组(P<0.01);logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=1.003,95%CI为1.000～1.005)是NS水肿加重的影响因素(P<0.05)。对无心功能不全的两组患者按sAlb水平进行分层比较显示,sAlb<25g/L或≥25g/L时,症状严重组的uPLG-PL/C均显著高于症状轻微组(P值分别<0.01、0.05)。12例序列随访患者水肿消退后的uPLG-PL/C显著低于初诊时(P<0.01),血PLG-PL和sAlb水平显著高于初诊时(P值分别<0.01、0.05);logistic回归分析显示,uPLG-PL/C(OR=0.998,95%CI为0.996～1.000)是NS水肿消退的影响因素(P<0.05);其中6例患者在sAlb水平尚未明显恢复时水肿已消退,水肿消退后uPLG-PL/C显著低于初诊时(P<0.05)。结论 uPL水平是成人NS水肿的独立影响因素。

尿纤溶酶水平对糖尿病肾病水肿的影响

目的探讨糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)进入肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)阶段(DKD-NS)后尿纤溶酶(u PL)对水肿的影响。方法收集109例NS住院患者的血、尿标本,其中43例为DKD-NS患者,66例为其他肾小球疾病的NS阶段(非DKD-NS)患者,按血白蛋白(s ALB)浓度≥25 g/L和<25 g/L将NS分为早期和中后期。比较NS各期中DKD-NS组和非DKD-NS组的一般资料,血液、尿液各项检测指标和血、尿纤溶酶原(PLG)-纤溶酶(PL)水平,采用Logistic回归分析DKD-NS水肿的影响因素。结果在NS各期中,DKD-NS组的水肿评分、尿纤溶酶原-纤溶酶肌酐比值(u PLG-PL/C)均显著高于非DKD-NS组(P<0.05);在早期NS中,DKD-NS组的水肿发生率也显著高于非DKD-NS组(P<0.01)。Logistic回归分析显示,在早期NS中,u PLG-PL/C分级是DKD-NS水肿的危险因素(OR=2.961,95%CI 1.544~5.678,P=0.001);而在中后期NS中,u PLG-PL/C分级并非DKD-NS水肿的危险因素(P>0.05)。结论 u PL水平是早期DKD-NS阶段水肿的独立危险因素。对于早期DKD-NS,u PL水平较高的患者更易发生水肿。

钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂治疗糖尿病肾病研究进展

钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor,SGLT-2i)是一种新型口服降糖药物,通过促进肾小管尿糖、尿钠排泄,发挥降糖、降血压、降尿酸、减轻体质量以及减少心肾不良事件等多重作用。SGLT-2i是近年来糖尿病(diabetes mellitus,DM)治疗领域的热点之一,可有效延缓DM肾病(diabetic nephropathy,DN)进展。现将综述SGLT-2i治疗DN的作用机制、临床获益、安全性及指南更新等,旨在为临床治疗工作提供新策略。