140例中药肝损伤病例的临床特征分析

目的了解中药导致肝损伤的临床特征。方法采用回顾性研究的方法,收集患者病史、症状体征、检查结果、治疗与转归等临床资料,分析HILI的临床特征。结果 140例HILI患者中,女性(67.14%)居多,多发年龄段为40～69岁。服用剂型以中药汤剂(58.57%)为主,常见含有何首乌、延胡索、雷公藤。涉及40种中成药,致肝损伤的单一中成药主要有仙灵骨葆胶囊、消瘿合剂、活力苏口服液、精乌胶囊。临床常见症状有乏力、纳差、黄疸等,临床分型以肝细胞损伤型(78.57%)为主。不同分型之间ALT、AST、ALP具有显著差异。根据RUCAM评分,2.86%为非常可能相关,70.71%为很可能相关。结论中药导致的肝损伤,以肝细胞损伤型为主,预后良好。

TGF-β及炎症反应在慢性肾脏病纤维化中作用的研究进展

近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在全球的发病率和死亡率明显上升^([1,2])。截止到2017年,全球CKD人数达6.975亿,其中中国达1.323亿,是全球最多的国家^([3])。目前,CKD已被确认为世界范围内危害人类健康的主要公共卫生问题之一。肾纤维化(renal fibrosis,RF)是CKD向终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)发展的共有病理变化.

C57BL/6N-Tg(1.28HBV)/Vst乙肝病毒转基因小鼠肝脏炎症与纤维化的病理特点

目的观察不同周龄C57BL/6N-Tg(1.28HBV)/Vst乙肝病毒转基因(HBV-Tg)小鼠肝脏炎症与纤维化病理特点。方法采集12、24、36周龄HBV-Tg小鼠血清和肝组织样本,并以36周龄野生型C57BL/6小鼠为对照。采用ELISA检测血清HBsAg、HBeAg水平,荧光定量PCR检测血清HBV DNA,试剂盒检测血清ALT、AST和碱性磷酸酶(ALP)水平,盐酸水解法检测肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量;苏木精-伊红(HE)染色、天狼星红染色与网状纤维染色以观察肝组织病理及胶原沉积情况,免疫组化染色观察肝组织HBsAg、HBcAg、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达。结果各周龄HBV-Tg小鼠血清HBsAg、HBeAg及肝组织HBsAg与HBcAg表达均呈阳性,血清HBV DNA载量均大于(1.0×10~7)IU/mL;血清ALT、AST水平及肝组织Hyp含量、炎症、胶原面积、α-SMA表达均随HBV-Tg小鼠周龄逐渐升高,12周龄时ALP活性最高,36周龄时肝组织炎症损伤及胶原沉积最为明显。结论随着HBV-Tg小鼠周龄增加,肝脏逐渐呈现自发炎症和纤维化,可作为慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝纤维化动物模型,为探究其病理机制和药物研发提供基础。

肝纤维化小鼠肝组织血管新生特点及其形成机制

目的探讨肝纤维化小鼠肝组织血管新生特点及其形成机制。方法 C57BL/6小鼠随机分为正常对照组与模型18h、4周、8周组,共4组。采用CCl4诱导小鼠肝纤维化模型。天狼猩红染色观察肝组织胶原沉积;免疫荧光检测肝组织vWF蛋白表达,分析微血管密度;扫描电镜及透射电镜观察肝窦内皮结构;Western blot法检测肝组织I型胶原、vWF、CD31、CD44、IV型胶原、VEGF、VEGFR2、ERK/p-ERK蛋白表达;RT-PCR检测肝组织HIF-1α、VEGFmRNA表达。结果与正常组相比,模型18h组上述指标无明显变化,模型4周和8周组除CD44蛋白表达明显减少外,vWF、CD31等蛋白表达均明显增加,以8周为著;扫描电镜及透射电镜可见肝窦内皮窗孔逐渐消失,内皮下连续性基底膜逐渐形成;与正常组相比,模型组肝组织HIF-1α/VEGF mRNA表达逐渐增加。结论肝窦毛细血管化是肝纤维化小鼠肝组织血管新生特点;缺氧诱导的HIF1α-VEGF信号通路基因和蛋白表达上调是血管新生的部分机制。

仙灵骨葆胶囊导致肝损伤

仙灵骨葆胶囊是在苗族民间验方的基础上采用现代制药技术研制而成,组成为淫羊藿、补骨脂、续断、知母、地黄、丹参,临床主要用于骨质疏松症、骨关节炎、骨折等的治疗。随着临床广泛使用本品,关于其不良反应的个案报道也越来越多。2003年国家药品不良反应监测中心就曾要求企业修改药品说明书,提示肝损伤风险。2016年12月,在国家食品药品监督管理局(CFDA)发布的第72期药品不良反应信息通报中提出警惕仙灵骨葆口服制剂引起的肝损伤风险。现通过临床收集到的4个病例及复习相关文献,对仙灵骨葆胶囊导致的肝损伤进行分析,以期为临床合理用药提供一些参考。

茵陈蒿汤和黄芪汤调控线粒体途径细胞凋亡防治胆汁淤积性肝损伤的比较研究

目的:基于线粒体途径细胞凋亡探讨的茵陈蒿汤和黄芪汤治疗慢性胆汁淤积性肝损伤效应机制的共性和特异性。方法:40只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、茵陈蒿汤组、黄芪汤组,每组10只,除正常组外,其余各组采用α-萘异硫氰酸酯橄榄油溶液灌胃,隔日1次,连续12周,诱导慢性胆汁淤积性肝损伤模型。于第9周首日,给药组分别给予茵陈蒿汤和黄芪汤灌胃,第12周末次给药后收集血清和肝组织样本。检测血清肝功能变化,HE染色观察肝脏组织病理学变化,透射电镜观察肝细胞线粒体形态变化,Western Blot法检测肝组织胆汁酸转运体胆盐输出泵(BSEP)、多药耐药相关蛋白(MRP)2、MRP3以及线粒体途径细胞凋亡相关蛋白细胞色素C(Cyt-C)、半胱氨酸蛋白酶3(Cleaved Caspase-3)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Cleaved PARP)、Bax、Bcl-2表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠肝组织病理、线粒体形态均发生改变,血清ALT、AST、ALP活性及TBA、TBIL含量升高,肝组织BSEP、MRP2、MRP3、Bcl-2蛋白表达降低,Cyt-C、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP、Bax蛋白表达及Bax/Bcl-2比值升高(P<0.01);与模型组比较,茵陈蒿汤和黄芪汤均能够改善肝组织病理学和线粒体形态结构,血清ALT、AST活性及TBA、TBIL含量显著降低,肝组织BSEP、MRP2、MRP3、Bcl-2蛋白表达升高,Cyt-C、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP、Bax蛋白表达及Bax/Bcl-2的比值降低(P<0.01,P<0.05)。与茵陈蒿汤组比较,黄芪汤组肝组织BSEP、MRP2、MRP3、Bcl-2蛋白表达显著升高,肝组织Cyt-C、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP、Bax蛋白表达以及Bax/Bcl-2的比值显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论:茵陈蒿汤和黄芪汤治疗慢性胆汁淤积性肝损伤的作用机制均与调控胆汁酸转运体表达、抑制线粒体途径的细胞凋亡、减轻肝细胞损伤密切相关,黄芪汤调控胆汁酸排泌、抑制线粒体途径细胞凋亡的作用优于茵陈蒿汤。

重视肝脏微血管病变的中西医结合诊治

肝血管病是常见的肝脏疾病,而肝微血管病变在慢性肝病与门脉高压中具有重要作用,近年来提出了门窦血管性疾病的新概念,进一步丰富了对肝微血管病的认识。中医认为肝络瘀阻是肝微血管病变的主要病机,而活血化瘀是改善肝微血管病理、促进肝硬化与门脉高压好转的重要中医治法。本文围绕肝微血管的诊断与治疗,介绍了本期专刊的主要论文内容。

不同制法下瘀血汤对CCl4诱导大鼠肝纤维化的影响

目的:探讨蜜丸酒煎下瘀血汤与饮片酒煎下瘀血汤抗肝纤维化作用是否存在异同。方法:40只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、蜜丸酒煎下瘀血汤组、饮片酒煎下瘀血汤组、扶正化瘀方组。以50%CCl4皮下注射9周制备肝纤维化模型。第7周首日开始,正常组与模型组给予0.3%羧甲基纤维素钠灌胃,其余3组分别给予蜜丸酒煎下瘀血汤(0.58 g·kg^-1),饮片酒煎下瘀血汤(0.43 g·kg^-1),扶正化瘀方(2 g·kg^-1)灌胃,第9周结束后收集肝组织和血清样本。分别采用苏木素-伊红(HE)染色观察各组大鼠肝组织病理学,天狼猩红染色观察纤维化程度,碱水解法测定肝组织羟脯氨酸含量情况,全自动分析法检测大鼠血清肝功能,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅰ型胶原(COL-I)mRNA的表达情况,蛋白免疫印迹法(Western blot)和免疫组化测定肝组织α-SMA蛋白的表达,酶联免疫吸附测定(ELISA)测定炎症因子与氧化指标。结果:与正常组比较,模型组大鼠肝肝纤维化程度较严重,肝组织天狼猩红阳性染色面积比、羟脯氨酸含量,α-SMA和COL-I蛋白及mRNA表达显著增加(P<0.01),大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(AST),天门冬氨酸氨基转移酶(ALT),总胆红素(TBil),肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白细胞介素(IL)^-1β,IL^-17A及丙二醛(MDA)的水平显著增加(P<0.01),超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平显著降低(P<0.01);与模型组比较,蜜丸酒煎下瘀血汤与饮片酒煎下瘀血汤可明显减轻肝纤维化程度,肝组织天狼猩红阳性染色面积比、羟脯氨酸含量,α-SMA和COL-I蛋白及mRNA表达,大鼠血清AST,ALT,TBil,TNF-α,IL^-1β,IL^-17A,MDA的水平明显降低(P<0.05,P<0.01),SOD及GSH-Px水平明显增加(P<0.05,P<0.01)。其中蜜丸酒煎下瘀血汤组肝组织病理变化的改善显著优于饮片酒煎下瘀血汤,且肝组织在天狼猩红阳性染色面积比、羟脯氨酸含量、肝组织COL-I mRNA以及α-SMA mRNA和蛋白的表达降低也较饮片酒煎下瘀血汤明显(P<0.05,P<0.01)。血清肝功能、炎症因子及氧化相关指标2种制法下瘀血汤组间差异无统计学意义,但蜜丸酒煎下瘀血汤改善趋势更为明显。结论:蜜丸酒煎下瘀血汤与饮片酒煎下瘀血汤均具有较好的抗肝纤维化作用,其中以蜜丸酒煎下瘀血汤作用更为显著,提示制蜜丸一定程度上能够增加下瘀血汤抗肝纤维化作用。

肝硬化门静脉高压诊治BavenoⅦ共识解读——内科视角

门静脉高压是影响肝硬化预后的重要因素,评估门静脉压力并合理管理是肝硬化门静脉高压及其并发症的重要诊治内容。2021年的新版肝硬化门静脉高压BavenoⅦ共识意见进一步更新与丰富门静脉高压的诊断与治疗内容,并强调个体化分层管理与治疗。本文主要围绕门静脉高压的非创诊断、药物预防与治疗等,重点解读BavenoⅦ共识意见内科相关研究进展。