遗传性内分泌代谢性疾病的基因和临床研究

遗传性内分泌代谢疾病是内分泌代谢疾病中相当重要的一组疾病,临床表现复杂多变,诊治困难。项目组针对目前该领域存在的问题,通过提出并逐步完善遗传性内分泌疾病的三类十种分类体系,建立科学完备的程式化基因诊断平台,并在国内外首次构建病种丰富、管理规范的遗传家系库,对保护遗传资源、探讨疾病发生机制及高危人群预防均有重要意义。研究成果获2008年国家科技进步二等奖、2006年上海市科技进步一等奖、2006年上海医学科技一等奖和2006年中华医学科技二等奖。

骨钙素对糖代谢的调控作用

骨钙素是由成骨细胞合成分泌的骨基质含量丰富的非胶原蛋白,主要以羧化骨钙素及非羧化骨钙素2种形式存在于血循环中。近年动物实验结果显示,非羧化骨钙素可作为激素对能量代谢发挥重要调节作用,作用于胰腺促进胰岛β细胞增殖及胰岛素分泌,作用于脂肪细胞促进脂联素分泌并改善胰岛素敏感性,以及通过提高胰高血糖素肽-1表达间接促进胰岛素分泌等作用。骨钙素的合成及活性受胰岛素正反馈调节,而瘦素通过交感神经对骨钙素活性负性调节。对人群横断面的研究显示血糖水平随血清骨钙素浓度升高而降低,而队列研究及病例对照研究结果并不足以支持低血清骨钙素与糖尿病发生相关的结论。本文阐述了骨钙素对糖代谢的调节作用。

“代谢记忆”：比“必须严格控糖以防止糖尿病并发症”更多？

糖尿病的流行是一个严重的公共健康问题，因其特有的血管并发症而使预期寿命缩短，病残发生增加。尽管近年来在高血糖治疗、血糖监测和血糖控制指标等方面已取得重大进展，但大多数糖尿病患者仍然会发生血管并发症。特别应指出的是，尽管血糖控制对防止1型和2型糖尿病微血管并发症的作用已相当清楚，其对心血管疾病的预防作用在1型糖尿病中似乎也已确定，但在2型糖尿病中却仍有争议。

加强对维生素D/甲状旁腺激素相关疾病的基础和临床研究

维生素D（VitD）和甲状旁腺激素（PTH）是调节钙磷代谢的经典激素，参与骨骼和肌肉的各项生理功能以及多种代谢性骨病的发生发展。现代内分泌学的发展大大拓展了人们对VitD/PTH的认识，发现了VitD/PTH广泛的骨外作用，在甲状旁腺发生学和某些甲状旁腺相关疾病的致病基因和疾病谱方面都取得比较大的进展。

甘精胰岛素与格列美脲联合应用治疗口服降糖药控制不佳2型糖尿病的有效性和安全性

目的评价甘精胰岛素（来得时）与格列美脲（亚莫利）联合应用治疗口服降糖药控制不佳的2型糖尿病的有效性和安全性。方法采用随机、开放、低精蛋白锌胰岛素注射液（诺和灵N）平行对照和多中心临床研究方法。122例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者随机分为睡前注射一次甘精胰岛素（n=62）或低精蛋白胰岛素（n=60），清晨口服3mg格列美脲两组，进行为期24周的观察。结果（1）基线时除甘精胰岛素组口服降糖药物使用的时间显著长于低精蛋白胰岛素组之外，两组其他指标相似；（2）24周时，甘精胰岛素组与低精蛋白胰岛素组的平均HbA1c分别下降了1．38％和1．41％，平均空腹血糖分别从12．30和11．90mmol／L降至6．05和6．19mmoL／L，日平均血糖降幅分别为5．28和4．56mmoL／L；（3）试验结束时，甘精胰岛素组和低精蛋白胰岛素组分别有46．8％和71．1％的患者发生症状性低血糖（156次和293次），其中严重低血糖事件分别为3．2％和15．O％（2次和21次），夜间低血糖分别为37．1％和61．7％（87次和229次），两组间差异均具有显著统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）；（4）甘精胰岛素组与低精蛋白胰岛素组的日平均胰岛素剂量分别从9．7IU和9．8IU增至32．5IU和29．5IU。结论与低精蛋白胰岛素比较，睡前注射一次甘精胰岛素和清晨口服3mg格列美脲联合应用可使口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者得到良好控制，且严重低血糖和夜间低血糖的发生率降低；作为基础胰岛素治疗，甘精胰岛素优于低精蛋白胰岛素。

雄激素不敏感综合征与代谢综合征

雄激素不敏感性综合征是一类与雄激素受体基因突变密切相关的X染色体隐性遗传病。最新研究表明,该疾病除可引起性发育异常外,还与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢综合征的危险因素相关。因此,关于雄激素不敏感性综合征与代谢综合征之间的关系已日益成为人们关注的焦点。

骨骼对糖代谢的调控作用

最近10余年来，人们越来越清楚地认识到骨骼是一种内分泌器官，对全身能量代谢起着重要的调控作用。本文结合基础和临床研究结果，介绍骨骼对糖代谢的调控作用。

库欣综合征一线诊断试验的特异性：一个大宗病例的分析

目前，库欣综合征（CS）常常在临床症状充分表现之前就已获诊断，故患者症状轻微。这就要求医生在肥胖、抑郁、高血压和糖尿病患者中排除CS，而这些患者在普通人群中越来越多。有三个试验用于筛查CS：24h尿游离皮质醇测定（UFC）、皮质醇昼夜节律检查以及小剂量地塞米松皮质醇抑制试验。由于本病发病率低，试验数据的解读倾向于取得最大的敏感性。实际上，为了避免假阴性，CS的诊断阈值已越来越低。

原发性甲状旁腺功能亢进症神经心理改变及可能机制

原发性甲状旁腺功能亢进症患者存在神经系统相关症状,会出现包括记忆力减退、视觉空间能力下降在内的认知功能障碍,焦虑、抑郁情绪和生活质量下降等精神心理学改变,甲状旁腺切除术治疗后能部分改善。甲状旁腺素、血钙、维生素D、血管因素及骨钙素等因子可能在其中发挥作用。研究原发性甲状旁腺功能亢进症和神经系统的关系有助于加深对疾病的认知,并为改进治疗方案提供新的依据。

骨定量超声测量及OSTA指数与绝经后妇女非椎骨骨折的关系

目的横断面社区研究分析绝经后妇女OSTA指数及多部位定量骨超声(quantitativeultrasound,QUS)[超声速率(speedofsound,SOS)],探讨该两个指标预测非椎骨骨折的价值。方法采用以色列SunlightOmnisense7000P型QUS仪测量513例女性受试者非优势侧桡骨远端1/3、中指近节指骨及胫骨中段SOS。测量受检者身高、体重,计算OSTA指数,上门问卷形式询问骨折史。结果(1)271例绝经后妇女桡骨、指骨、胫骨SOS显著低于242例绝经前妇女,P<0·001。(2)绝经后妇女非椎骨骨折组桡骨SOS低于无骨折组(P=0·044),发生于绝经后的非椎骨骨折妇女,指骨SOS低于无骨折组(P=0·003)。(3)以OSTA<-4、-4^-1、>-1将绝经后妇女分为骨质疏松高、中、低风险3组。随骨质疏松风险增加,发生于绝经后的非椎骨骨折率明显升高(χ2=6·370,P=0·041),且桡骨、指骨、胫骨SOS显著下降。(4)OSTA取-1及指骨SOSt值取-1·95反映绝经后非椎骨骨折的敏感性分别为75%和81%,特异性分别为48%和40%,受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0·64和0·66。两者结合敏感性为83%,特异性提高至84%,AUC为0·64。结论OSTA和QUS尤其是指骨SOS具有反映绝经后妇女非椎骨骨折的能力。这两种非常简单、廉价、无创伤性的检查方法有助于筛查高危骨折风险的绝经后妇女。

Beclin 1及其相互作用蛋白在脂肪细胞分化及内脏和皮下脂肪组织中的表达

目的 观察Beclin 1及其相互作用蛋白在脂肪细胞分化过程中的表达,同时比较在内脏脂肪和皮下脂肪组织的表达差异.方法 3T3-L1脂肪细胞分化过程中,于第0、2、4、6、8天分别收取细胞,获取细胞蛋白或mRNA后通过Western印迹和实时定量PCR技术分析相关基因表达;正常喂养C57小鼠处死后取皮下和内脏脂肪组织,观察相关基因及蛋白的表达.结果 随着3T3-L1脂肪细胞的分化成熟,细胞自噬水平增强,LC3、Beclin 1和TNFAIP3的基因表达逐渐增高,BIRC5呈现先升后降的变化趋势,FEZ1基因表达从分化一开始即显著降低;基础条件下,内脏脂肪自噬水平高于皮下脂肪,LC3、Beclin 1、YWHAQ、FEZ1、BAD、WAC、TNFAIP3、GOPC在内脏脂肪的表达水平显著高于皮下脂肪,SLAMF1皮下脂肪的表达水平明显高于内脏脂肪表达.结论 自噬及相关基因在脂肪细胞分化中起着重要的作用,且在不同脂肪组织存在差异.

先天性肾上腺增生症与性发育异常

先天性肾上腺增生症是引起性发育异常最常见的病因,包括46,XX和46,XY性发育障碍。随着遗传学和分子生物学进展,人们对其发病机制以及基因型和表型之间关系的认识不断深入。本文从性别决定和性发育过程阐述先天性肾上腺增生症的临床特征和发生机制。

急性高糖环境对大鼠骨形成的影响

目的:观察急性高糖环境对大鼠骨形成的影响。方法:将原代新生SD大鼠成骨细胞分为对照组(葡萄糖浓度为5.5 mmol/L)和高糖组(葡萄糖浓度为22.0 mmol/L),高糖组分别于作用后24、48、72 h收集细胞。向成年SD大鼠颈内静脉持续灌注生理盐水(对照组)和50%葡萄糖(高糖组),持续灌注24、48、72 h后处死,并取胫腓骨骨组织。分别提取成骨细胞和胫腓骨骨组织中骨钙素(OC)、Ⅰ型胶原(COL1)、Runt相关转录因子2(RUNX2)、碱性磷酸酶(ALP)、c-JUN和胰岛素样生长因子1(IGF-1)的mRNA及相应蛋白,并用实时荧光定量PCR和蛋白印迹法检测骨形成相关基因的表达。结果:急性高糖环境下,相较对照组,大鼠成骨细胞ALP、COL1、RUNX2、IGF-1、OC的mRNA表达在高糖培养48 h升高(P<0.05);成骨细胞经高糖处理后,P38MAPK磷酸化水平逐渐增加,在高糖培养48 h时磷酸化水平达最高。在不同高糖处理时间组SD大鼠胫腓骨骨组织中,OC、ALP、COL1、RUNX2、IGF-1、c-JUN的mRNA表达有差异,P38MAPK磷酸化水平在高糖培养48 h达最高。结论:骨形成过程中,成骨细胞可能在急性高糖环境下出现增殖分化增加,并通过MAPK通路进行调控。

去氢表雄酮对肾上腺皮质功能减退妇女生活质量的影响——一项随机安慰剂对照试验的系统综述和meta分析

与普通人群相比，肾上腺皮质功能减退患者虽然接受了充分的糖皮质激素替代治疗，其生活质量仍然下降。这促使人们去寻找进一步改善患者健康状况的方法。去氢表雄酮（DHEA）和去氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）是主要来源于肾上腺的雄激素，DHEA在外周组织中转化为作用更强的雄激素和雌激素。