分子标志物在胃癌发病机制及转化医学研究中的应用

该项目以分子标志物为切入点,以高通量组学技术为基础,筛选出胃癌相关的分子标志物,对胃癌候选分子标志物进行生物学功能研究。结果发现,IPO-38、胃泌素、IL-33以及循环血中的FAM5C和MYLK高甲基化等胃癌血清诊断学标志物可作为胃癌早期诊断的标志物。研究还发现,FRZB、TXNL2、PHF10、MPS-1、PTP1B在胃癌组织中均呈高表达,与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡和侵袭等有关;胃癌细胞中AE1高表达可以将p16扣押在胞质,阻止其入核而起到原癌基因的作用;IRX1和miR-126在胃癌组织中均呈低表达,在胃癌中的作用类似抑癌基因。该研究为筛选胃癌候选标志物、开发诊断、分子靶点和预后判断等临床转化研究奠定了良好的基础,并荣获2008年国家科技进步二等奖和2012年上海市科技进步一等奖。

贯彻新的机制与理念,提高胃癌外科综合治疗的效果

近30年来，新的诊断技术和治疗技术、新的化学药物和分子靶向药物不断涌现．对提高胃癌的临床疗效起到了极大的促进作用。在我国．早期胃癌的平均诊断率提高了5％～10％．特别在一些主要医疗中心．早期胃癌诊断率已普遍达到20％以上：对进展期胃癌．由于积极推广以D2根治术为代表的标准术式．淋巴结清扫技术也渐趋规范并进一步改善．加之新型化疗药物和分子靶向药物的应用．总体上提高了进展期胃癌的远期疗效[1-2]。在此情况下，除了继续采用并推广新技术、新药物外，还应在传统治疗理念和工作机制的基础上．作进一步的调整和完善，从而形成由新理念、新机制与新技术、新药物相结合的诊疗新模式．以期达到更好的治疗效果。

单克隆抗体MS57-2.1在胃癌生物学中的实验研究

目的:鉴定单克隆抗体MS57-2.1(简称MS57-2.1单抗)的胃癌特异性,研究MS57-2.1单抗的体外和体内抑瘤功能,为胃癌的靶向治疗提供候选抗体药物。方法:本课题组前期利用4个胃癌细胞株膜蛋白免疫A/J小鼠,通过杂交瘤联合高通量流式细胞技术筛选并获得抗胃癌MS57-2.1单抗。通过流式细胞和ELISA检测MS57-2.1单抗的胃癌特异性。通过免疫荧光技术鉴定MS57-2.1单抗的靶抗原在胃癌细胞的定位。通过体外和体内实验初步研究MS57-2.1单抗抑制胃癌细胞移动以及侵袭的作用。结果:流式细胞检测结果表明MS57-2.1单抗可以高亲和力与特定胃癌细胞株结合,而几乎不与正常人外周血细胞结合。ELISA结果表明MS57-2.1单抗可与胃癌组织膜蛋白结合,而不与幽门螺杆菌及胃癌细胞分泌蛋白结合。免疫荧光检测表明MS57-2.1单抗的靶抗原定位于胃癌细胞膜表面。在Transwell小室迁移和侵袭实验中,MS57-2.1单抗处理后胃癌细胞MKN45和BGC823移动能力受到明显抑制,穿过小室细胞数和穿膜细胞数显著低于无关同型单抗对照组和空白对照组。在裸鼠实验中,MS57-2.1单抗处理组的裸鼠肿瘤播散程度显著低于无关同型单抗对照组和空白对照组。结论:MS57-2.1单抗具有抑制胃癌细胞迁移、侵袭和播散的作用,是胃癌靶向治疗具有潜在应用价值的候选抗体药物。

术前血清CA125预测胃癌腹膜转移的单中心大样本临床研究

目的:探讨术前血清CA125等肿瘤标志物对胃癌腹膜转移的预测价值。方法:术前检测1 348例胃癌病人的血清CA125、CA19-9、CA72-4和CEA水平,其检测值与临床病理参数作分析。结果:受试者工作特征(ROC)分析显示,血清CA125对胃癌腹膜转移术前判断的准确率最高,CA125、CA19-9、CA72-4和CEA的ROC曲线下面积分别为0.85、0.61、0.71和0.43。ROC分析进一步显示,血清CA125预测腹水的诊断价值较高(ROC曲线下面积为0.97),并且血清CA125水平与腹水量密切相关(r=0.686,P<0.001)。以35 u/mL作为血清CA125的临界值,血清CA125预测胃癌腹膜转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为43.6%(41/94)、96.5%(1210/1254)、48.2%(41/85)、95.8%(1 210/1 263)和92.8%(1 251/1 348)。此外,血清CA125对伴有腹水胃癌腹膜转移的灵敏度较无腹水的胃癌腹膜转移显著增高(79.4%比23.3%,P<0.001)。结论:术前血清CA125对胃癌腹膜转移的预测价值较高,且血清CA125水平与腹水量密切相关。

多排CT对胃癌术前分期的单中心大宗病例研究

目的：探讨多排CT（multidetector-rowCT，MDCT）对胃癌术前分期的价值。方法：对1311例胃癌病人术前行MDCT检查，并与手术病理结果相对照。结果：MDCT检查对胃癌T分期的判断准确率为75．3％．其中T1期为74-3％，T2-3期为42．9％，T4a期为85．6％，T4b期为81．9％。MDCT检查判断胃癌淋巴结转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为83．3％、71_8％、81．2％、74．6％和78．6％；对胃癌远处转移的判断分别为70．4％、98_3％、86．9％、95．5％和94．5％；对胃癌肝脏转移的判断分别为74．1％、99．7％、83．3％、99．5％和99．2％：对胃癌腹膜转移的判断分别为54．5％、99.3％、87．1％、96．4％和96．0％；对胃癌远处淋巴结转移的判断分别为76.3％、99．1％、84．1％、98．6％和97．8％。结论：MDCT检查对胃癌术前分期具有较高的临床应用价值．但对胃癌腹膜转移的灵敏度相对偏低．对于腹膜转移概率较大的病人仍需行诊断性腹腔镜检查．以避免不必要的剖腹探查。

非根治性肿瘤切除术在胃癌伴单纯腹膜转移中的作用

目的:探讨非根治性肿瘤切除术在胃癌伴单纯腹膜转移中的作用及其对病人预后的影响。方法:回顾性研究2006年至2009年经术中探查诊断为胃癌伴单纯腹膜转移的119例胃癌病人。其中63例行非根治性肿瘤切除术,56例未行肿瘤切除术。对两组以及3个亚组病人进行临床病理资料的比较及生存分析。结果:非根治性肿瘤切除组中病人总的平均生存时间要长于未行肿瘤切除组(14.8±1.8个月比7.7±0.8个月,P=0.001)。在亚组分析中发现,在P1或P2腹膜转移的胃癌病人中,非根治性肿瘤切除组的平均生存时间要显著长于未行肿瘤切除组(21.1±3.0个月比7.6±0.9个月,P=0.001),而两组中的P3腹膜转移的胃癌病人间无统计学差异(P=0.489)。多因素生存分析显示,只有非根治性肿瘤切除是P1或P2腹膜转移胃癌病人的独立预后指标(r=4.988,P=0.001),且两组之间的围手术期死亡率并无统计学差异(P=0.747)。结论:非根治性肿瘤切除术能延长胃癌伴单纯P1或P2腹膜转移病人的预后,而P3腹膜转移的胃癌病人不建议接受此类手术治疗。

胃肠道神经内分泌肿瘤诊疗进展

人体除常见的内分泌腺体外,还广泛散在分布许多具有内分泌作用的细胞。这些细胞的形态、生物学和功能特性与神经细胞有许多相似之处,故被称为神经内分泌细胞。其既具有摄取胺前体和脱羧的能力,并可合成、储存及分泌生物活性胺、小分子肽类或肽类激素。神经内分泌肿瘤就起源于这种细胞。胃肠道是神经内分泌肿瘤最常见的发病部位,而胃肠道神经内分泌肿瘤则是胃肠道肿瘤较为罕见的一种。

第5版WHO消化道肿瘤分类与分期解读:结肠直肠肿瘤

世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类与分期是公认的指南性文献。该分类系统会随着疾病研究的新发现、新进展而定期升级更新。其中,消化系统肿瘤分类指南自2010年第4版发布以来,经过近10年的发展,于2019年又发布了第5版指南[1-2]。为了国内结肠直肠肿瘤医师和研究人员及时获取更新版本的指南信息,以便在医疗实践和医学研究中与国际接轨,本文就第5版结肠直肠肿瘤分类与分期的主要内容作一介绍,并给予必要的解读。

siRNA干扰沉默GS基因抑制胃癌细胞生长的研究

目的:利用RNA干扰技术,研究靶向Glutamine Synthetase(GS)基因的小干扰RNA(siRNA)在体外对胃癌细胞生长的影响,探索胃癌基因治疗并了解GS在胃癌发生、发展中的作用。方法:合成GSsiRNA,并用脂质体法将GSsiRNA转至胃癌BGC-823细胞中;采用实时定量PCR和Western印迹法观察GSsiRNA转染前后胃癌细胞GS基因及相应蛋白表达的变化;用CCK8、流式细胞检测技术分别检测胃癌细胞增殖及凋亡的变化。结果:转染GSsiRNA后的胃癌细胞BGC-823与对照组相比,生长明显变缓(P<0.05),细胞凋亡率明显增高(P<0.05)。结论:靶向GSsiRNA可明显下调靶基因GS的表达,在体外可抑制胃癌BGC-823细胞的生长并促进其凋亡。

胃癌细胞免疫治疗的研究进展

目前，胃癌治疗仍以手术为主、化疗为辅．其他有术中放疗、中医治疗等。免疫治疗一直被人们寄以厚望，然而，由于肿瘤发病机制复杂．对肿瘤免疫机制认识还不够深人．以及胃癌异质性明显．发病机制多样，因此胃癌的免疫治疗进展不明显。但免疫治疗的理念最符合人们的期望．尤其在肿瘤预防、肿瘤切除术后预防复发、转移等方面有着非常积极的意义．目前．肿瘤免疫治疗方面有不少研究进展值得胃癌治疗的研究借鉴．以期有所突破。本文就细胞免疫以及应用于胃癌治疗方面的研究进展作一介绍。

IL-33及其受体与肿瘤发生、发展关联性的研究进展

白细胞介素33（interleukin一33．IL一33）是最近发现的一种细胞因子．属于白细胞介素1家族的新成员。IL．33可作为分泌型细胞因子．参与Th2型免疫和炎症反应．也可作为定位于细胞核的核因子．起转录调控作用。以往对IL-33的研究主要集中在变态反应、炎症、感染、自身免疫性疾病和心肺疾病等方面。

胃癌围手术期治疗现状和新进展

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,手术治疗仍然是治愈胃癌的最佳方法.由于早期胃癌缺乏症状以及我国胃癌筛查不普及,我国胃癌以进展期胃癌为主.进展期胃癌单纯手术治疗效果欠佳,为了增加胃癌患者的长期生存,胃癌围手术期的综合治疗已经逐渐被广大学者所接受.胃癌围手术期治疗是综合治疗的一个重要组成部分,主要包括术前化疗、术前放化疗、靶向治疗和免疫治疗.本文就这几种综合治疗方案进行介绍.

IL-1α和IL-1β在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的:通过检测胃癌组织和癌旁组织中白细胞介素-1α(interleukin-1α,IL-1α)和IL-1β的表达水平并分析其与临床病理特征的关系,探讨IL-1α和IL-1β在胃癌发生、发展中的作用。方法:取73例原发性胃癌新鲜的肿瘤和对应远离肿瘤切缘(≥5 cm)的癌旁组织。用RIPA裂解液提取组织中的总蛋白,BCA法测定各组织的蛋白浓度,酶联免疫吸附实验检测组织中IL-1α和IL-1β的含量,细胞因子含量与蛋白浓度的比值为相对细胞因子含量,分析相对细胞因子含量与临床病理资料的关系。结果:胃癌组织中IL-1α的含量较癌旁组织明显升高[(3.450比2.665)ng/g,P<0.01],且表达水平随肿瘤增大、浸润加深而升高[(4.549比2.629)、(2.659比3.450)ng/g,P<0.05];尽管IL-1β的含量在肿瘤组织与癌旁组织中差异无统计学意义,但统计学分析显示IL-1β的含量随肿瘤增大而升高[(4.202比2.930)ng/g,P<0.05]。结论:炎性因子IL-1α和IL-1β在胃癌的发生发展中有重要作用。

食管空肠重叠法三角吻合用于胃癌腹腔镜下全胃和近端胃切除的临床疗效

目的:探讨食管空肠重叠法三角吻合在胃癌腹腔镜全胃和近端胃切除术中临床应用的可行性和安全性。方法:回顾性分析2017年10月至2018年3月间9例胃癌病人腹腔镜胃切除的临床资料。4例近端胃癌病人行腹腔镜近端胃切除和双通道重建。1例近端胃癌和4例胃体癌病人行腹腔镜全胃切除和Roux-en-Y吻合。9例均采用食管空肠重叠法三角吻合(改良重叠法)。结果:本研究病人食管空肠重叠法三角吻合均成功完成。总手术时间为(273.9±48.2) min。食管空肠重叠法三角吻合时间为(40.9±13.3) min。术中出血量为(58.9±43.4) m L,淋巴结清扫数为(27.1±11.8)枚。上、下切缘病理检查结果均未见癌残留。术后首次肛门排气时间为(2.5±0.9) d,进流质时间为(4.8±1.3) d,术后住院时间为(7.9±1.8) d。病人均无术后并发症发生。结论:食管空肠重叠法三角吻合在胃癌腹腔镜全胃和近端胃切除术中的临床应用,可行且安全。

miR-126在胃癌中的表达及其靶基因Crk的鉴定

目的:分析miR-126在胃癌中的表达水平并鉴定miR-126的靶基因,以阐明miR-126在胃癌发生机制中的功能。方法:采用qRT-PCR分别检测miR-126在胃癌细胞株、正常胃黏膜组织、永生化胃黏膜上皮细胞、胃癌及配对癌旁组织的表达水平,并与胃癌组织的临床病理指标进行相关性分析。采用生物信息学方法预测出miR-126的靶基因,并通过荧光素酶报告系统加以验证;采用qRT-PCR及Western印迹法检测miR-126对靶基因mRNA及蛋白质表达水平的影响。结果:qRT-PCR检测结果显示,miR-126在胃癌细胞株中的表达水平明显低于其在正常胃黏膜组织及永生化胃黏膜上皮细胞株的表达水平。miR-126在60例病人的胃癌组织中表达的水平显著低于其在配对癌旁组织中表达的水平;且胃癌组织miR-126表达水平低者,肿瘤组织体积较大,胃壁浸润较深,易发生淋巴结转移,病理分期也较晚。生物信息学分析提示Crk mRNA的3′UTR含有miR-126直接作用的靶序列,荧光素酶报告系统检测进一步验证了该靶序列,qRT-PCR及Western印迹法证实miR-126对Crk蛋白表达的调控发生在转录后水平。结论:miR-126有望成为研究胃癌的新型标志物;miR-126通过对其靶基因Crk的调控参与了胃癌的发生、发展过程。

单纯腹腔内游离癌细胞阳性胃癌的诊疗策略

腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移复发形式。按照传统观念,一旦发生则失去手术根治的机会,仅为避免原发癌灶大出血、穿孔、梗阻等情况时才考虑姑息性手术。腹腔内游离癌细胞(free cancer cell,FCC)检测是早期发现腹膜转移的有效方法。若证实FCC阳性,即便无其他不可治愈因素,其单纯手术治疗的5年生存率仅约7.8%,中位生存期12个月[1]。因此,早期发现并积极有效治疗单纯FCC阳性的胃癌,对改善总体预后具有重要的临床意义。

腹腔脂肪面积与胃癌病人D2淋巴结清扫术后近期结果的关系

目的:探讨腹腔脂肪面积(IFA)与胃癌病人D2淋巴结清扫术后近期结果的关系。方法:回顾性收集2010年5月至2011年9月在我院外科接受胃癌根治术的226例胃癌病人。术前通过多排螺旋CT(MDCT)扫描测量IFA。根据IFA中位数分为高IFA组(≥85 cm2)和低IFA组(<85 cm2)。记录病人术后胃周淋巴结剥出数及术后早期并发症,并行组间比较。结果:高IFA和低IFA组病人中位淋巴结检出数存在明显的统计学差异(P<0.001),但在手术时间和术中出血量方面无统计学差异。27例出现术后早期并发症,高IFA与低IFA组间并发症的发生率无统计学差异(P=0.091)。本研究无手术死亡病例。结论 :MDCT测量的IFA含量影响胃癌病人的术中淋巴结清扫数。

腹腔脂肪量与胃癌病人术中淋巴结清扫的关系

目的:探讨腹腔脂肪分布的CT测量与胃癌病人术中淋巴结清扫的关系。方法:回顾性收集2008年5月至2009年9月在我院外科胃切除加D2淋巴结清扫术的226例胃癌病人。手术前通过CT扫描及重建分别测量了腹腔脂肪面积(IFA)及腹腔脂肪体积(IFV)。将IFA分为高IFA组(IFA≥85 cm2)和低IFA组(IFA<85 cm2)两组;IFV分为高IFV组(IFV≥3 000 mL)和低IFV组(IFV<3 000 mL)两组。分别记录病人手术时间、术后胃周淋巴结剥出数,并进行组间比较。结果:大IFA、小IFA两组病人在中位淋巴结检出数分别方面存在明显的统计学差异(P<0.001)。结论:病人腹腔脂肪面积影响胃癌的术中淋巴结清扫个数。

晚期胃癌转化治疗的理念与临床意义

晚期胃癌,主要指临床病理Ⅳ期的胃癌病例,尤指不可手术切除的胃癌（unresectable gastric cancer）。其特征为胃癌原发灶浸润至浆膜外或周围组织脏器,并发生腹主动脉旁、肝脏、腹膜等远处转移。无论从外科手术或肿瘤学观点,都难以施行肿瘤的根治性切除。此类病人预后极差，通常中位生存时间为6个月左右。在我国，虽然早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的比例已有明显增加，但据多中心的统计报告．进展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）与晚期胃癌仍≥80％。

进一步重视胃癌转移复发的预防与治疗

近几年,我国每年新发现胃癌病人40余万例,几乎占全球发病者的一半。然而,与日本、韩国等国家相比,我国早期胃癌平均诊断率不足15%,绝大部分病人确诊时已属中、晚期。另一方面,中华医学会、中国抗癌协会等专家委员会经常组织国内外的学术交流与学习,不断更新与提高我国胃癌规范化治疗的理念与技术,使胃癌病人的预后有所提高。在部分医疗中心,胃癌病人术后的长期生存率已接近国际先进水平。