罕见肾脏病诊治进展

罕见肾脏病是导致肾衰竭的重要病因之一,其中大部分是遗传性肾脏病。成人慢性肾脏病中遗传性疾病所占比例低于儿童,但仍有近10%的成人慢性肾脏病患者由单个致病基因变异所致。近十多年以来,随着不断迭代更新的测序技术在临床广泛应用,罕见肾脏病的诊断能力不断提高。同时,该领域也面临诸多挑战,尤其在新型治疗药物研发及应用方面。2018年和2023年先后公布的中国罕见病目录,全面推动和促进了中国罕见肾脏病的诊治和研究。

Krüppel样因子对肾脏疾病的调控作用

Krüppel样因子(KLF)属于锌指转录因子家族,对哺乳动物胚胎发育和各种疾病至关重要。研究表明KLFs在维持肾小球滤过屏障完整、参与小管间质炎症、肾纤维化和血管病变等肾脏生理过程中发挥重要作用。尽管KLFs在下游分子机制有一些重叠,但其家族成员的结构和功能不尽相同。本文就目前对肾脏中KLF家族的认识,包括在肾单位损伤和肾组织纤维化中的表达模式和调控功能作一综述。

环境污染与IgA肾病的研究进展

IgA肾病(IgAN)为中国人慢性肾脏病(CKD)的常见原因,以其临床表现及预后异质性大为特点。本研究聚焦于环境污染与IgA肾病发生发展的临床关联及机制研究,对最新进展进行总结。空气污染中的细颗粒物(PM_(2.5)),已被多项研究证实与CKD的发生、疾病进展有关联。尤其对于IgAN患者而言,长期暴露于高水平的PM_(2.5),患者进展至肾衰的风险增加14%,提示环境污染可能是IgA肾病进展的危险因素之一。其次,重金属是最主要的水污染物,其中的铅、砷等长期暴露与IgA肾病的发病风险增加相关,但机制尚未阐明。环境污染物可能通过多途径影响免疫系统和肾脏功能,导致IgA肾病的发生及进展。我们需要更深入地探讨这些临床关联及潜在的作用机制,以便制定更有效防治策略来延缓IgAN进展。

上海浦东地区高尿酸血症的流行现状及影响因素分析

目的:探讨上海浦东地区常住人群中高尿酸血症的患病率及与慢性肾脏病危险因素的关系。方法:对上海浦东地区一个社区中1 024例常住居民进行问卷调查、尿酸、肌酐及慢性肾脏病相关危险因素的检测。采用多因素Logistic回归分析高尿酸血症发生的影响因素。本研究中以尿酸>420μmol/L(男性)、>360μmol/L(女性)定义为高尿酸血症。结果:在1 024例资料完整的居民中,年龄(56±14)岁,男女比例为404∶620,CKD患者为116例,高尿酸血症患者为182例(17.77%),其中非CKD患者为34例(18.58%),CKD患者为148例(81.42%),且CKD患者中女性高于男性;对高尿酸血症患者和非高尿酸血症患者CKD相关危险因素比较发现高尿酸血症患者年龄[(60±15)岁vs(55±13)岁,P<0.01]、SBP[(135±13)mm Hg vs(128±15)mm Hg,P<0.01]、DBP[(85.55±8.31)mm Hg vs(82.99±8.55)mm Hg,P<0.01]、BMI(26.26±3.47)kg/m2vs(23.91±3.64)kg/m2,P<0.01]、腰/臀围比[(0.88±0.05)vs(0.86±0.06),P<0.01]、血BUN[(5.41±1.50)mmol/L vs(4.87±1.27)mmol/L,P<0.01]、血清肌酐[(127.83±36.56)μmol/L vs(143.17±38.46)μmol/L,P<0.01]高于非高尿酸血症组,e GFR[(127.83±36.56)ml·min-1·1.73 m-2vs(143.17±38.46)ml·min-1·1.73 m-2,P<0.01]低于非高尿酸血症组,且高血压病(P<0.01)、心血管病(P=0.04)和高脂血症(P<0.01)比例高于非高尿酸血症患者。单因素回归分析显示年龄、SBP、DBP、BMI、腰/臀围比、BUN、血肌酐、Hb和e GFR与尿酸水平具有相关性;多因素Logistic回归显示性别、SBP、BMI和血肌酐以及高脂血症与高尿酸血症发生独立相关。结论:在上海社区人群中,高尿酸血症的患病率为17.77%,随着CKD的进展,高尿酸血症的发病率增加;相关危险因素包括性别、SBP、BMI、腰/臀围比、血肌酐。

特发性膜性肾病尿液生物标志物的研究进展

膜性肾病（membranous nephropathy,MN）是一种以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜增厚为病理特征的肾小球疾病,免疫荧光表现为IgG、C3为主沿毛细血管壁颗粒样沉积。MN可继发于感染、自身免疫病、肿瘤、药物及重金属等;约75%病因未明者称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）。

液相色谱-串联质谱检测法布雷病患者血浆Lyso-GL3水平及其与临床型-基因型关联分析

目的 应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS),测定法布雷病患者血浆Lyso-GL3水平,分析其与肾脏损害之间的相关性。方法 纳入基因诊断明确的法布雷病患者39例,用LC-MS/MS分析方法检测Lyso-GL3的血浆水平,并获取患者详细临床信息,包括α-半乳糖苷酶A活性、基因变异、尿蛋白定量、平均动脉压及估算肾小球滤过率,统计分析Lyso-GL3在不同临床表型、基因型中的水平差异,以及与临床指标的关联。结果 Lyso-GL3在0.7856~400 ng/mL内线性良好。进一步分析上海交通大学医学院附属瑞金医院确诊的39例法布雷病患者,Lyso-GL3水平中位值为23.6 ng/mL(4.3~92.9 ng/mL);经典型患者血浆Lyso-GL3水平显著高于迟发型患者(中位值90.0 ng/mL vs. 3.9 ng/mL,P<0.0001)。无论移码突变及剪切突变,还是无义突变患者的Lyso-GL3水平,均显著高于错义突变患者(分别为中位值119.7 ng/mL vs. 11.9 ng/mL,P=0.006,中位值97.0 ng/mL vs. 11.9 ng/mL,P=0.015)。而关联分析发现,Lyso-GL3与24 h尿蛋白定量、平均动脉压及估算肾小球滤过率均无显著关联。结论 应用LC-MS/MS对血浆Lyso-GL3进行定量检测发现,在不同临床表型之间Lyso-GL3水平有差异,提示血浆Lyso-GL3有助于进行临床分型。但不同的基因型之间,Lyso-GL3水平仍有重合,且Lyso-GL3与肾脏临床指标无显著的线性相关,提示临床亟需更为精准评估法布雷病患者肾脏受累及预后的工具。

MYH9基因突变伴肾小球轻微病变一例

MYH9突变相关性疾病是一种常染色体显性疾病,发病机制为编码非肌肉肌球蛋白重链ⅡA的MYH9基因突变导致细胞内肌球蛋白异常聚集,进而引起血液系统、眼、耳、肾脏、肝脏等组织器官的功能障碍。肾脏病变异质性大,而且因肾组织获取困难,尚缺乏充分认知和诊疗方案。本文首次报道1例MYH9基因尾端杂合突变患者,肾脏病理提示肾小球轻微病变,合并肾小动脉硬化,同时回顾相关文献,为临床诊疗提供新的依据。

难治性肾病综合征患者如何合理使用钙调磷酸酶抑制剂

难治性肾病综合征(NS)是指对糖皮质激素治疗效果不佳或无效的NS者,包括激素抵抗(SR)、激素依赖(SD)和频繁复发(FR)。诊断难治性肾病综合征需同时排除假性的难治,包括诊疗不规范、患者依从性差和存在并发症等。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)如环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac)通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性。

青年特发性膜性肾病患者的临床病理特点与预后分析

目的:总结青年特发性膜性肾病(IMN)患者的临床病理特征,并对其预后进行分析。方法:2009年01月~2014年12月间上海交通大学医学院附属瑞金医院经肾活检确诊并排除继发因素的IMN患者,按年龄分为青年组(≤35岁)、中年组(36岁~59岁)和老年组(≥60岁)。比较青年组与其他两组之间的临床病理资料及预后情况。结果:6年间共403例IMN患者纳入研究,其中青年组77例,中年组166例,老年组160例。与其他两组相比,青年组镜下血尿比例高、肾功能情况好(P<0.05)。与老年组相比,青年组高血压及糖尿病比率低,血胆固醇及血红蛋白高(P<0.05)。青年组肾脏病理改变轻,间质纤维化、间质炎细胞浸润、肾小管病变比例均显著低于其他两组(P<0.01),IgG1沉积比例低。三组平均随访26.9、25.7及27.6月,三组间总缓解率无明显差异,但青年组完全缓解比例显著高于中年组(48.1%vs 27.1%,P<0.01),与老年组相比尚未达到统计学差异。83例患者(20.6%)在随访过程中出现复发,青年组复发率低(15.6%)。治疗相关不良反应以血糖升高最多(19.1%),青年组发生不良反应比例低,且血糖升高和感染的发生率明显低于其他两组。结论:与中老年患者相比,青年IMN患者镜下血尿比例高,肾功能受累少,肾脏病理改变轻。IMN总体预后较好,但青年患者复发率低,治疗相关不良反应轻。

IgA肾病中血清甲状旁腺激素与肾间质纤维化关系的初步探讨

目的:从临床角度探讨IgA肾病患者中血清甲状旁腺激素(serum parathyroid hormone,PTH)与肾脏病理中肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)程度的关系,试图寻找一种无创手段评估肾间质纤维化程度的方法。方法:本研究纳入了原发性IgA肾病患者226例。记录患者的临床及肾活检病理资料,按肾间质纤维化的严重程度依次分为1级(无或轻度)、2级(中度)和3级(重度);比较不同程度的肾间质纤维化患者的血iPTH和肾功能指标差异,分析间质纤维化程度和血iPTH的相关性,利用多元线性回归模型寻找肾间质纤维化的影响因素以及RIF的预测公式。结果:采用单因素方差分析法(ANOVA)进行分析,结果提示不同的肾间质纤维化程度的IgA肾病患者的血iPTH水平差异具有统计学意义(P=5.38×10^(-7))。每个肾间质纤维化等级分组两两之间的eGFR差异均有统计学意义(P值均<0.01)。对肾间质纤维化等级与血iPTH之间行Spearman相关分析,提示两者具有一定相关性(P=10^(-6),R=0.35)。线性回归模型提示发病年龄、血iPTH、eGFR可在一定程度上反映肾间质纤维化的严重程度。结论:IgA肾病患者中,不同肾间质纤维化程度的患者血iPTH水平亦有显著不同,随着肾间质纤维化程度的加重,血iPTH水平逐渐升高,且两者具有一定相关性;IgA肾病患者的发病年龄、血iPTH、eGFR水平与肾间质纤维化的病变程度密切相关。

汉族成人局灶性节段性肾小球肾炎NPHS2突变研究

目的·通过大组测序研究分析汉族成人局灶性节段性肾小球肾炎(FSGS)患者中NPHS2基因突变致病情况。方法·纳入上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科的FSGS患者(起病年龄≥14岁),所有FSGS均经肾活检证实,并排除全身性疾病继发FSGS和其他遗传性肾脏病。抽提外周血基因组DNA,采用Sanger测序对NPHS2编码区和内含子交界区进行深度测序或进行高通量测序(包括全外显子组测序和Panel候选基因测序,所获突变Sanger测序验证)。在100名健康人中验证所得突变。结果·研究共纳入204例FSGS患者,家族性患者52例(25.5%),散发性患者152例(74.5%),其中散发患者中激素抵抗性FSGS患者占30.3%(46/152)。61例患者采用Sanger测序,143例采用高通量测序,共发现2个新的NPHS2保守区突变,其中在散发激素抵抗性FSGS患者中发现1个纯合突变位点,p.N199I;家族性FSGS中发现1个杂合突变,p.L321fx346。对100名健康人进行测序未发现同样突变。SIFT、Polyphen和Mutation Taster评分提示突变可能致病。在本队列中FSGS患者的NPHS2突变检出率为1%。结论·汉族成人FSGS患者中NPHS2基因突变率较低,NPHS2突变并非汉族成人FSGS的主要致病基因。

腹膜溶质转运的分子遗传机制研究进展

腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是终末期肾脏病(End stage renal disease,ESRD)患者成熟的治疗方式之一,腹膜溶质转运功能不仅影响患者的透析充分性,也与患者预后密切相关。患者透析起始的腹膜转运功能以及进入透析后腹膜转运速率的变化均存在较大异质性。不同地区及人种的腹膜转运速率也存在显著差异。在各种因素刺激下,炎症因子及促血管生成的细胞因子产物增加,导致腹膜血管血流改变,血管新生及血管病变,最终因有效腹膜血管表面积增加而致腹膜转运率升高。近年来,部分学者采用候选基因关联分析的方法探查了白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),IL-10等炎症因子及内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,ENOS),RAGE,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),等细胞因子与腹膜溶质转运率变化的相关性。现有的研究已提示遗传机制在腹膜小分子溶质转运中的作用,但尚需在不同人群及人种中验证。这有助于了解影响腹膜转运功能的基因特点,为腹膜转运功能的研究及改善腹膜转运功能的治疗提供新思路。

糖尿病肾病与伴糖尿病的非糖尿病肾脏疾病患者临床病理特征分析

目的总结2型糖尿病合并肾损害患者的临床病理特征，筛查有判别意义的临床指标。方法选2011年1月至2015年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院接受肾组织活检的2型糖尿病合并肾损害患者，按病理分为糖尿病肾病（DN）组、非糖尿病肾脏疾病（NDRD）组及NDRD合并DN组。收集患者临床、病理资料及实验室数据，对相关因素进行logistic回归分析。结果共入选207例2型糖尿病合并肾损害接受肾活检者，占我科同期肾活检患者的6．82％，其中DN51例，NDRD142例，DN合并NDRD14例。NDRD的肾脏病理表现以膜性肾病占首位（34．5％），其次为IgA肾病（19．7％）。与DN组比，NDRD组糖尿病病程短，Hb水平高，血肌酐水平低，血尿发生率高，高血压及糖尿病视网膜病变发生率低，血糖控制更好，更积极监测血糖及阳性糖尿病家族史少。多因素回归分析显示，阳性糖尿病家族史（OR=4．68，P=0．04）及糖尿病病程长者（OR=1．01，P=0．02）患DN的风险更高。结论NDRD发生率不低。糖尿病病程及糖尿病家族史可作为DN的独立预测因子。

肾小球滤过率评估公式在糖尿病患者及老年人中的研究进展

肾小球滤过率评估公式作为简便的评估肾功能的方法，在全球广泛应用。常用的评估公式应用于特殊人群可能存在较大偏差。在糖尿病患者及老年人中我们推荐使用基于肌酐和胱抑素C的慢性肾脏病流行病学协作公式（CKD-EPI公式），但糖尿病患者中，特别是不同人种中需进一步研究。

血尿酸水平的变化对肾小球滤过率的影响

目的:为探索健康人群中血尿酸水平的变化对肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的影响。方法:对桐庐第一医院体检中心的体检人群进行回顾性研究,纳入2011年—2018年至少有3次就诊且基线eGFR≥60 ml·min^(-1)·m^(-2)的人群,应用线性混合模型探索尿酸(uric acid,UA)与eGFR之间的关联,采用Logistic回归模型检验UA水平变化斜率与eGFR下降之间的关系以及不同UA变化与eGFR快速下降的风险的关系。结果:共纳入10470例研究参与者。在高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)和非HUA组中,线性混合模型显示调整混杂因素后,UA与eGFR呈独立负相关(P<0.001)。在HUA和非HUA组中,UA变化的斜率和eGFR快速下降之间呈非线性关系(P<0.001)。根据基线UA水平及UA变化斜率进行分组,分为低-下降组、低-稳定组、低-增加组、高-下降组、高-稳定组以及高-增加组,我们发现,在男性中,与低-稳定组相比,低-增加组(校正后的OR[95%CI]=2.884[2.217,3.752])和高-增加组(3.701[2.680,5.110])eGFR快速下降的风险更高;在女性中,与低-稳定组相比,低-上升组(2.325[1.810,2.986])、高-下降组(1.737[1.009,2.990])、高-稳定组(2.051[1.425,2.951])和高-上升组(3.982[2.643,5.999])eGFR快速下降风险较高。结论:本研究发现,在eGFR≥60 ml·min^(-1)·1.73 m^(2)的人群中,基线的UA水平与eGFR呈负相关,不同UA变化与eGFR快速下降的相关性不同。

左氨氯地平对慢性肾衰竭大鼠肠道损伤的保护作用及肠道菌群失调的影响

目的:探索左氨氯地平对慢性肾衰竭大鼠模型的肠道菌群失调和肠道损伤的影响。方法:SDS大鼠19只,饲养于SPF级环境,对照组5只,5/6肾脏切除组6只,5/6肾脏切除+左氨氯地平干预8只。大鼠于造模后2周至10周予左氨氯地平3 mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃处理,10周处死大鼠。于造模后4周和10周测量血压。处死前取大鼠粪便,进行16S核糖体DNA(rDNA)高通量测序;4周和处死时留取血液,行肾功能等生化检测;处死后取肾脏组织、肠道组织行病理染色观察结构改变和免疫组化染色检查。结果:与对照组相比,5/6肾脏切除组大鼠10周的收缩压升高,而与5/6肾脏切除组相比,左氨氯地平干预后可降低收缩压。在4周和10周时,与对照组相比,5/6肾脏切除组血肌酐和血尿素氮明显升高;而与5/6肾脏切除组相比,在4周和10周时左氨氯地平干预组血肌酐和尿素氮水平无明显差别。在HE染色水平,与5/6肾脏切除组比较,左氨氯地平可减轻肾脏损伤程度和肠道炎症、水肿。在回肠组织中,与5/6肾脏切除组相比,左氨氯地平可改善模型引起的肠道连接蛋白occludin和ZO-1的表达下降。在肠道菌群方面,左氨氯地平干预改变5/6肾脏切除组大鼠的肠道微生物的α多样性、β多样性,且左氨氯地平干预可改善5/6肾脏切除组大鼠的肠道微生物的多样性。在属水平,左氨氯地平干预可改变5/6肾脏切除组大鼠肠道的拟杆菌属、毛螺菌属、普氏菌属、颤螺菌属、梭菌属_UCG-014、颤螺旋菌科、罗姆布茨菌、Allobaculum、Colidextribacter、副拟杆菌、罗氏菌属、普雷沃菌科_Ga6A1组、肠球菌、Fournierella的水平。结论:左氨氯地平一定程度改善5/6肾脏切除组大鼠肾脏损伤和肠道损伤以及改变肠道菌群,其对肠道和肠道菌群的作用与肾脏的保护作用的关联需进一步研究。

C3肾小球病治疗进展

C3肾小球病包括C3肾小球肾炎和致密物沉积病,临床表现多样,诊断依赖于肾活检。目前尚无统一的治疗标准,建议针对病因治疗,控制补体旁路途径过度激活。肾病综合征伴或不伴肾功能不全患者建议积极治疗,治疗方案包括激素联合免疫抑制剂;生物制剂:抗CD20单抗——Rituximab少部分患者有效,抗C5单抗-Eculizumab(中国未上市)多数疗效佳;血浆置换和(或)冰冻血浆输注有一定疗效;可肾移植治疗,但复发率高。

重视多发性骨髓瘤肾损伤的诊断与治疗

多发性骨髓瘤（ MM ）是浆细胞的恶性肿瘤疾病,异常增生的瘤细胞主要浸润骨髓和软组织,并产生大量的异常单克隆免疫球蛋白,导致骨骼破坏、贫血、免疫功能异常和肾损伤. 该病累及肾脏时可呈多种表现,最常见的表现为管型肾病,大量轻链从肾脏排泄,阻塞及损害肾小管. 另外,轻链聚集成淀粉样纤维,沉积肾组织可导致肾脏淀粉样变,致病轻链蛋白主要是λ轻链;变性轻链或重链蛋白如不形成β褶片蛋白,沉积肾组织可导致单克隆免疫球蛋白沉积病等.

局灶节段性肾小球硬化的基因诊断策略

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种基于形态学的病理诊断,其关键病理生理基础是足细胞损伤.FSGS常见于肾小球肾炎,其发病率具有明显的年龄、人种和地域的差异.我国FSGS约占总活检病例的3.3％～16％.FSGS约占白人儿童肾病综合征的20％,成人肾病综合征的40％.FSGS预后较差,是成人及儿童激素抵抗型肾病综合征（SRNS）和终末期肾病（ESRD）最常见的原因之一,50％持续性蛋白尿不缓解的FSGS肾病综合征患者5～ 10年内将进展为ESRD.FSGS患者移植复发率高,接受首次肾移植后复发率约为30％ ～ 40％,二次肾移植的复发率为100％.