SNP芯片技术在恶性血液病中的应用

单核苷酸多态性(SNP)是由基因组核苷酸水平上的变异引起的DNA序列多态性,被称为第三代遗传标记。基于该标记的SNP芯片技术可在全基因组水平检测易感基因,在疾病研究领域中的应用方兴未艾。SNP芯片是一种简便可靠、敏感、高效的扫描技术,该方法为多基因位点的关联分析提供了有力的技术支持,具备十分广阔的应用前景。恶性血液病包括多种疾病,其近年来发病率逐年增高,究其根本原因是多基因关联作用的结果。本文就SNP芯片技术对全基因组的扫描方法,以及该技术在部分恶性血液病(白血病、恶性淋巴瘤、青少年单核—粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等)发病机理、临床表现、治疗效果及预后判断中的应用作一综述。

维奈克拉联合阿扎胞苷治疗不耐受强化疗的初治老年急性髓系白血病的临床疗效

目的:总结35例不耐受强化疗的初治老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的临床特点,评估维奈克拉(venetoclax,VEN)联合阿扎胞苷(azacytidine,AZA)的疗效及安全性。方法:纳入本院2021年2月至2022年3月间诊断的35例不耐受强化疗的初治老年AML患者,接受VEN+AZA诱导治疗,回顾性分析其临床特征、VEN+AZA诱导的缓解情况及治疗安全性。结果:患者中位年龄68岁,继发AML 9例。所有患者均完成骨髓细胞遗传学及分子生物学评估,其中低危患者10例,中危12例,高危13例。常见的基因突变为DNA甲基转移酶3A(DNA methyltransferase 3A,DNMT3A)(11例)、异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitrate dehydrogenase 1/2,IDH1/2)(11例)、TET癌基因家族成员2(ten⁃eleven translocation 2,TET2)(9例)、核仁磷酸蛋白1(nucleophosmin 1,NPM1)(8例)、Fms⁃样酪氨酸激酶3⁃内部串联重复(Fms⁃related tyrosine kinase 3⁃internal tandem duplication,FLT3⁃ITD)(6例)。总完全缓解(complete remission,CR)率65.7%(23例),NPM1、FLT3⁃ITD、IDH1/2突变患者CR率分别为87.5%、66.7%、72.7%。CR患者中总微小残留病变(minimal residual disease,MRD)阴性率73.9%。中位随访时间10.1个月,中位无事件生存(event⁃free survival,EFS)期11.3个月。缓解患者中,相比于MRD阳性患者,MRD阴性患者EFS及总生存(overall survival,OS)期更长(P<0.05)。早期死亡率5.7%,治疗过程中最常见的不良反应为血液学毒性(3~4级中性粒细胞减少31.4%、3~4级血小板减少25.7%、中性粒细胞减少性发热48.6%)及肺部感染(17.1%)。结论:VEN+AZA在不耐受强化疗的初治老年AML中治疗的总缓解率较高。NPM1突变可能提示更高缓解率。MRD转阴患者EFS期及OS期较MRD阳性患者延长,死亡风险下降。VEN+AZA是目前不能耐受强化疗的初治老年AML重要的治疗选择之一。

丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究

本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制。应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平。结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬。结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景。

丙戊酸钠诱导髓系白血病细胞分化、凋亡作用及其机制研究

目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠(VPA)诱导髓系白血病细胞体外分化和凋亡作用及其机制。方法采用四甲基偶氮唑盐(MTT)微量酶反应比色法增殖抑制实验和锥虫蓝拒染法检测VPA对细胞增殖的抑制,流式细胞仪检测细胞表面分化抗原的表达和细胞凋亡,Western印迹法检测组蛋白H3的9位赖氨酸残基(H3-Ac-lys9)的乙酰化水平变化。结果VPA抑制U937和K562髓系白血病细胞增殖,并呈时间-剂量依赖效应。在VPA较低浓度下(0.5～1mmol/L)作用6d后,VPA诱导U937细胞分化,其细胞表面髓系分化抗原CD11b表达明显上调,细胞形态呈终末分化改变。VPA与全反式维甲酸和(或)粒细胞集落刺激因子联合应用,诱导分化作用更为显著。在VPA较高浓度下(2mmol/L),VPA诱导U937细胞磷脂结合蛋白结合力明显上升,细胞呈现凋亡状态。而同样条件下VPA不能诱导K562细胞出现显著的分化和凋亡。U937和K562细胞在H3-Ac-lys9的乙酰化水平存在差异。VPA能够上调U937细胞H3-Ac-Lys9乙酰化,而K562细胞未观察到类似调变作用。结论VPA诱导U937细胞分化和凋亡,其作用与U937细胞的H3-Ac-lys9乙酰化水平及其对VPA处理后的上调有关。

蛋白酶体抑制剂协同组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导T细胞淋巴瘤凋亡及其与蛋白聚集体关系的研究

本研究探讨蛋白酶体抑制剂硼替唑米(bortezomib)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对T淋巴瘤细胞株Jurkat和Hut78的协同诱导凋亡作用,以及两药联合对蛋白聚集体形成的影响。硼替唑米(10nmol/L)单药或硼替唑米(10nmol/L)联合SAHA(2μmol/L)处理Jurkat和Hut78细胞,应用台盼蓝拒染法计数细胞生长抑制率;细胞涂片观察细胞形态学改变;流式细胞术检测细胞凋亡变化;透射电子显微镜观察细胞凋亡和聚集体形成的超微结构特征。研究结果表明,与对照组和单用硼替唑米组比较,两药合用能够显著抑制Jurkat和Hut78细胞生长,促进细胞凋亡。流式结果显示,两药合用组的Jurkat和Hub78细胞凋亡细胞比例分别为(41.8±4.7)%和(72.7±11.7)%,显著高于对照组[(3.6±1.3)%和(7.0±1.9)%]和单用硼替唑米组[(6.3±2.3)%和(18.7±9.2)%](p均<0.01)。超微结构显示,单用硼替唑米组细胞内多为典型的聚集体结构,两药合用组细胞内聚集体密度降低,数量减少甚至消失,且凋亡细胞明显增多。结论:蛋白酶体抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂能有效诱导T淋巴瘤细胞凋亡,两药具有协同作用。硼替唑米促进聚集体形成,SAHA能破坏聚集体结构,是增强硼替唑米促凋亡效应的可能机制之一。

加强基础研究进一步开发肿瘤治疗的新药物和方法

肿瘤发生的基本机制是肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡失调．因此肿瘤治疗的基本途径和方法大致可分为①化学药物治疗（化疗），抑制肿瘤细胞增殖；②诱导分化疗法，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化；③凋亡疗法，促进肿瘤细胞凋亡；④靶向治疗，从分子、蛋白、细胞信号转导系统和基因水平阻断肿瘤增殖，促进分化及（或）凋亡；⑤表观遗传和基因治疗，从基因水平改造肿瘤细胞。达到治疗目的；⑥免疫疗法，通过免疫机制消灭肿瘤细胞。

CD4^+T细胞克隆特异性杀伤自体的非霍奇金淋巴瘤相关机制的研究

目的:研究CD4+T细胞克隆特异性杀伤自体非霍奇金淋巴瘤的相关机制。方法:以患者自体恶性淋巴瘤细胞株(M-CH1细胞)为刺激源,培养得到具有特异杀伤性的CD4+T细胞,采用细胞毒试验、细胞毒抗体封闭试验及细胞流式等技术,研究该CD4+T细胞特异杀伤肿瘤的机制。结果:得到的3个特异的CD4+T细胞克隆(5.1、10.4和40.1)均可通过人类白细胞抗原(HLA)-Ⅱ分子中HLA-DP依赖途径杀伤M-CH1细胞。经流式细胞仪分析,证实这些CD4+T细胞克隆并非自然杀伤T细胞(NKT细胞)来源。concanamycin A(CMA)和乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸(EGTA)能够阻断这些T细胞克隆的特异性肿瘤杀伤作用。同时,这些CD4+T细胞克隆能高表达穿孔素和颗粒酶。结论:在该研究体系中,CD4+T细胞克隆特异性杀伤自体非霍奇金淋巴瘤的机制主要是通过HLA-DP限制性的穿孔素途径。

槲皮素对慢性髓系白血病伊马替尼耐药细胞株的作用及机制研究

目的:探讨槲皮素对慢性髓系白血病伊马替尼耐药细胞株的生长抑制作用及其机制。方法:台盼蓝染色法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期,Western blot检测相关蛋白的表达水平。结果:25μmol/L槲皮素对伊马替尼耐药的K562细胞株K562R和K562G具有与伊马替尼敏感细胞株K562相似的生长抑制和诱导凋亡作用,且不改变BCR-ABL的表达水平。25μmol/L槲皮素处理24 h后,K562、K562R和K562G细胞的G_2/M期百分比明显增加。槲皮素能使γ-H2AX水平明显增高,且上调JNK的磷酸化水平。结论:槲皮素单药对伊马替尼耐药细胞株具有生长抑制和诱导凋亡作用,使细胞停滞于G_2/M期,其机制可能与上调JNK磷酸化水平导致DNA双链损伤相关。

CAG方案对U937细胞株作用的体外研究

目的研究CAG方案,即重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)+阿糖胞苷(Ara-C)+阿柔比星(ACR)对U937细胞株的作用。方法以rhG-CSF(50ng/mL)、Ara-C(10nmol/L)和ACR(10nmol/L)单用或联用分别处理白血病细胞株U937,分别设为对照组(未加任何药物)、Ara-C组、rhG-CSF组、ACR组、rhG-CSF+ACR组、Ara-C+ACR组、Ara-C+rhG-CSF组及Ara-C+rhG-CSF+ACR(CAG)组。采用细胞计数仪计数并计算各组细胞的生长抑制率;流式细胞仪检测细胞表面分化抗原CD11B表达、细胞凋亡率及细胞周期的改变情况。结果在含Ara-C各组(Ara-C组、Ara-C+ACR组、Ara-C+rhG-CSF组和CAG组),加药后第1天,S期细胞百分比低于对照组。加药后第2天,细胞生长受到明显抑制,CD11B表达显著上调,其中CAG组显著高于Ara-C组(P<0.05);加药后第6天,细胞形态呈现部分分化,CAG组细胞分化特征尤为明显。各组细胞凋亡率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 CAG方案可诱导U937细胞分化,而且随着加药时间的延长,细胞的分化更加明显。

调整剂量的达妥木单抗联合DCEP治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的多发性骨髓瘤

目的:探索调整剂量的达妥木单抗联合地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂(dose adjustment daratumumab with dexamethasone,cyclophosphamide,etoposide,cisplatin,DA-DDCEP)方案治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的疗效和安全性。方法:回顾性收集2020年3月至2022年9月,本院血液科接受DA-DDCEP方案治疗的硼替佐米和来那度胺双耐药的MM患者共17例。统计分析治疗的总反应率(overall response rate,ORR)、最佳缓解率、无进展生存(progression-free survival,PFS)和总生存(overall survival,OS)时间,探讨治疗后反应、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态、是否伴髓外病变对生存的影响。收集治疗相关的血液学及非血液学毒性发生情况。结果:17例患者平均年龄(63.2±10.0)岁,男性8例(47%),中位治疗线数5(3~8)线。经过中位4(2~14)个疗程,患者ORR为65%,其中完全缓解(complete response,CR)率18%。中位随访26(11~40)个月,中位PFS期和OS期分别为8个月和12个月。治疗后是否取得治疗反应,对生存有显著影响,达PR及以上疗效和无治疗反应的PFS期分别为14个月和2个月(P=0.000),OS期分别为19个月和7个月(P=0.05)。ECOG体能状态对生存影响不大,ECOG评分≤2分和>2分的中位PFS期和OS期分别为8个月比7个月(P=0.863)和19个月比10个月(P=0.615)。复发伴髓外病变和不伴髓外病变的PFS期和OS期分别6个月比14个月(P=0.009)和9个月比19个月(P=0.187)。3~4级的不良反应包括中性粒细胞减少8例(47%)、贫血8例(47%)、淋巴细胞减少9例(53%)、血小板减少9例(53%)。肺部感染5例(29%),均为2级,2例患者发生乙型肝炎(乙肝)再激活。结论:DA-DDCEP方案治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的复发MM患者有效。ECOG体能状态较差的患者能耐受并可获益,复发伴髓外病变患者的生存仍有待提高。整体安全性良好,需注意监测乙肝病毒。

新型含氮双氢青蒿素二聚体对人白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡的影响

目的:探讨新型水溶性含氮双氢青蒿素二聚体SM 1044对全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡的影响及其可能的机制。方法:流式细胞术检测SM 1044对细胞凋亡、线粒体跨膜电位以及细胞活性氧(ROS)水平的影响,Western blot检测SM 1044对MAPK(ERK、JNK)信号通路以及PML/RARα融合蛋白的影响和凋亡相关蛋白表达的变化。结果:SM 1044能够显著诱导NB4-R1细胞发生细胞凋亡以及线粒体跨膜电位丢失,同时能活化凋亡相关蛋白caspase-3、caspase-8、caspase-9以及抗多腺苷二磷酸核糖聚合酶;SM 1044可诱导NB4-R1细胞产生ROS;Western blot检测结果显示,SM 1044能够激活MAPK(ERK、JNK)信号通路的磷酸化,同时下调PML/RARα融合蛋白的表达。结论:SM 1044能够诱导全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡,其诱导凋亡可能与ROS/ERK以及ROS/JNK信号通路有关,此外,SM 1044也可通过下调PML/RARα融合蛋白诱导细胞凋亡。

利妥昔单抗联合化学治疗方案诱导治疗初治边缘区淋巴瘤的疗效

目的分析利妥昔单抗联合化学治疗(简称化疗)方案治疗初治边缘区淋巴瘤(MZL)的疗效,为优化治疗方案的选择提供依据。方法选择2020年1月—2022年6月间,就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科的具有化疗指征的初治MZL患者共45例,分别接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀(BR组,25例)或利妥昔单抗联合来那度胺(R2组,20例)进行诱导治疗。参照非霍奇金淋巴瘤Lugano标准进行疗效的中期评估和末期评估。采用Wilcoxon检验、卡方检验或Fisher确切概率法比较两组间患者一般情况,中期和末期评估时两组间总反应率(ORR)、完全缓解率(CRR),以及不同病理亚型、不同危险度间两组间ORR、CRR。结果R2组女性占比显著高于BR组(P=0.045)。中期、末期评估时,两组间ORR、CRR的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。按不同病理亚型区分,中期、末期评估时结外边缘区淋巴瘤(EMZL)与非EMZL患者两组间ORR、CRR的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。按不同危险度区分,中期评估时,中危患者两组间ORR、CRR的差异无统计学意义(P值均>0.05),高危患者两组间ORR的差异无统计学意义(P>0.05),而R2组的CRR显著高于BR组(P=0.026);末期评估时,中危、高危患者两组间ORR、CRR的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。中期评估为未缓解/疾病稳定的7例患者中,R2组3例更换为BR方案,1例更换为R-CHOP方案治疗,R2组余1例和BR组2例继续原方案治疗,末期评估BR组ORR为1/2,R2组为5/5。结论R2方案与BR方案疗效相当,R2方案对高危患者获得完全缓解具有显著优势。

靶向GPRC5D治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一类由浆细胞克隆性异常增殖引起的恶性疾病,发病率占血液肿瘤的10%。近年来,随着靶向药物的研发和应用,MM的治疗取得了显著进展,但患者仍面临复发耐药的挑战。G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)独立于B细胞成熟抗原(BCMA),在MM细胞中高表达,是继BCMA后极具潜力的新靶点。本文在重点介绍靶向GPRC5D治疗MM的疗效和安全性的同时,对靶向GPRC5D疗法的耐药复发机制及与BCMA双靶点序贯或联合治疗的时机也提出了展望。

165例急性白血病死亡原因回顾

目的:分析探讨165例急性白血病(非M3)的死因。方法:回顾165例急性白血病(非M3)死亡病例,总结急性白血病主要死亡原因及死亡时的疾病状态。结果:116例急性非淋巴细胞性白血病(非M3)的主要死因为感染(45.7%)和出血(28.4%),其次为中枢神经系统(8.6%)和肺部弥漫性损害(6.9%),44.0%病例死于疾病的复发阶段,28.4%在发病早期,25.0%在未缓解期内,仅2.6%死于完全缓解阶段。49例急性淋巴细胞性白血病的主要死因为感染(34.7%)、出血(30.6%)和浸润(26.5%),最常见的感染形式为败血症,出血和浸润最易累及的部位分别为颅内和中枢神经系统,多数病例死于疾病的早期(45.0%)和复发阶段(51.0%)。结论:感染、出血和浸润是急性白血病(非M3)的三大主要死因。

非老年原发性血小板增多症患者临床特征及长效干扰素的疗效和安全性分析

目的:总结非老年原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)患者临床特征,并评估长效干扰素治疗非老年ET患者的疗效和安全性。方法:总结29例非老年ET患者的临床特征,采用聚乙二醇干扰素α-2b 180μg皮下注射,以每2周1次作为起始剂量,后续根据血常规调整治疗间歇,并评估其疗效及不良反应。结果:患者中位年龄34(2547)岁,其中5例(17%)存在血栓病史;所有患者Bcr/Abl、ASXL1突变均为阴性,其中11例(38%)存在Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)V617F突变,8例(28%)存在钙网蛋白(calreticulin,CALR)基因外显子9突变,1例(3%)存在MPL外显子10突变,余9例(31%)患者的上述3种基因突变均为阴性。非老年ET患者应用长效干扰素治疗后血小板计数为(509±185)×109/L,较治疗前血小板计数(945±208)×109/L明显下降(P<0.05),治疗总反应率为82%。治疗后白细胞计数、红细胞计数及血红蛋白均较治疗前有明显下降(均P<0.05),但均在参考范围内。不良反应主要为流感样症状(34%、10例)、脱发(10%、3例)、皮疹(3%、1例)和注射局部红肿(17%、5例),均为Ⅰ/Ⅱ级不良反应,无患者因不良反应而终止治疗。结论:非老年ET患者基本为低中危患者,其中有血栓史者占17%;长效干扰素治疗非老年ET患者有效且安全。

慢性淋巴细胞性白血病诊断和治疗进展

慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic <正>leukemia,CLL)是一种因细胞凋亡受阻而导致的B细胞恶性克隆增殖性疾病,表现为成熟的小淋巴细胞在外周血。

骨髓增生异常综合征的治疗:NCCN与国内经验的比较

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾病，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病（AML）。MDS发病率为（10～12）／10万人，男女之比为2：1。多累及中老年人，50岁以上的病例占50％～70％。MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，疗效不同，预后、转归因而大相径庭。因此，近年国际上，特别是美国国家综合癌症联盟（NCCN）日趋强调MDS治疗的个体化。

白血病和淋巴瘤的靶向免疫治疗

靶向免疫疗法是白血病和淋巴瘤治疗中的一种重要手段和研究热点。这种疗法的关键步骤是先找到白血病和淋巴瘤发病机制中的主要或关键致病蛋白质或在肿瘤细胞膜上所表达的抗原（这种抗原较特异或在数量和频率上较高），然后针对这种靶点通过主动、被动或过继免疫疗法进行治疗。①主动免疫疗法是用靶点蛋白制备疫苗，如用独特型（Id）免疫球蛋白（Ig）、DNA、膜蛋白脂质体（MPL）、树突状细胞等制备疫苗。

CD4^+ T细胞克隆对自体非霍奇金淋巴瘤具有特异的肿瘤杀伤作用

目的:研究CD4+ T细胞的抗肿瘤能力。方法:利用1例滤泡B淋巴细胞淋巴瘤患者的外周血淋巴细胞,将缺乏人类白细胞抗原Ⅰ(HLA-Ⅰ)的恶性CH1细胞株作为惟一的刺激源,以梯度稀释法,得到3种自体的、细胞毒性的、具有肿瘤杀伤特异性的CD4+ T细胞克隆。结果:3种T细胞克隆可以杀伤来自于新鲜恶性B细胞的自体HLA-Ⅰ分子缺乏的淋巴瘤细胞株,但却对EB病毒(EBV)阳性的正常B细胞或K562细胞无杀伤溶解作用。3种肿瘤特异杀伤的CD4+ T细胞均为TCR Vβ17-Dβ1-Jβ1.2,并具有同样的CDR3。结论:研究表明,CD4+ T细胞克隆能够被扩增,其能够特异性地杀伤从自体淋巴瘤细胞衍生的细胞株。通过产生CD4+ T细胞来杀伤肿瘤细胞及其相应的过继转移,特别是在肿瘤逃避CD8+T细胞介导的免疫杀伤作用时,CD4+ T细胞能起到替代作用。

CD4^+T细胞对自体非霍奇金淋巴瘤细胞的体外诱导分化作用

目的:研究浸润于肿瘤组织中的CD4+T淋巴细胞与自身B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)肿瘤细胞间的相互作用。方法:采用磁珠抗体分离法将1例B-NHL患者的脾边缘区恶性B淋巴细胞与浸润在肿瘤组织中的CD4+T细胞分离出来,共培养并观察恶性B淋巴细胞的生物学变化。结果:恶性的B细胞发生了形态学变化,逐渐向浆细胞转化;同时,逐渐丧失其细胞膜表面特异性标记CD19等B细胞特征性的标记,取而代之的是CD138等成熟浆细胞特有的标记分子。通过抗体分离得到CD138+细胞后,经重组免疫球蛋白(Ig)重链的PCR进一步证实这些细胞来源于恶性B细胞。结论:低分化恶性B细胞的正常分化过程并非完全阻断,适当的外界微环境能启动受阻的分化过程。肿瘤组织来源的CD4+T细胞具有促使自体肿瘤B细胞向浆细胞分化的能力。