急性肾损伤转化为慢性肾脏病的机制及治疗进展

肾脏具有较强代偿能力,急性肾损伤（acute kidney disease,AKI）后即使血清肌酐恢复至AKI前的基线水平,但是肾功能和结构没有完全得到修复.AKI的长期预后极差,对AKI患者10年的随访发现,19％ ～31％的AKI患者最终演变为CKD或终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）,12.5％的患者需要长期依赖透析维持生命.美国肾脏数据系统（USRDS）表明AKI在引起终末期肾病的病因里所占比重逐渐增长[1].更多研究发现,AKI能够增加CKD和ESRD发生的风险[2],即使患有AKI的患者肾小球滤过率恢复正常,CKD发生率仍旧是没有患过AKI的患者的2倍[3],肾小球滤过率可以在l周内恢复基线水平,但是肾小管形态完全恢复要4周以上,通常遗留肾间质纤维化、炎症反应、肾小管周微血管网密度降低、成纤维细胞细胞增生以及细胞外基质增加的病理改变[4],并且这些变化随时间延长呈现逐渐加重的趋势,这些研究为AKI与CKD之间的因果关系提供了直接证据,因此探讨AKI与CKD的关联性及其病理生理机制具有重要科学价值和临床意义.

足细胞的发生发育与修复再生

足细胞由肾祖细胞逐步分化而来,通过形成足突和裂孔膜结构构成肾小球滤过膜的最后一层屏障。由足细胞损伤或功能障碍导致的肾小球疾病被称为足细胞病。阐明足细胞发育调控机制,有助于理解足细胞病的致病机制、开发针对性的靶向诊疗路径。该领域内的前沿热点之一,是采用类器官、诱导分化等技术构建足细胞病研究模型。本文对近年来足细胞发生与足细胞病相关的再生医学研究进展作一综述。

尿毒症性皮肤瘙痒发病机制的研究进展

瘙痒是指引起人们产生抓挠欲望的令人不快的感觉,主要可分为皮肤性瘙痒、神经源性瘙痒、心因性瘙痒以及全身性瘙痒^([1])。研究发现在维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)的患者中,大约有42%的患者有中重度瘙痒,且与无瘙痒的患者相比,中重度瘙痒患者的死亡风险高出17%^([2])。但UP在临床上常常被医护人员忽视,且目前仍缺乏有效的治疗方法,使尿毒症患者深受困扰^([3])。

不同肾功能评估公式在PAP酶法肌酐检测时临床适用性比较

目的:探讨不同肾小球滤过率(GFR)计算公式在肾功能评估中的差异。方法:以99mTc-DTPA肾动态显像法检测的GFR(rGFR)为参照值,对263例符合CKD入选标准的患者采用PAP酶法检测Scr,并对CG公式、MDRD公式、简化MDRD公式和中国人改良MDRD公式(C-MDRD)进行偏离度、精确度和准确性比较。结果:rGFR与CG、MDRD、简化MDRD和C-MDRD估测的eGFR均呈显著相关,r分别是0.821、0.870、0.856、0.856(均P<0.001)。4种公式的偏离度分别是1221.04、2172.12、2518.45和7295.78,绝对偏差的中位数分别是:14.57、12.48、14.44和25.55;C-MDRD公式与其他3种公式有统计学差异(P<0.001),30%准确性分别是60.5%、61.2%、56.3%和38.8%。结论:本组患者行CG、MDRD、简化MDRD和C-MDRD公式估测的eGFR与rGFR相关性好;在PAP酶法测定肌酐条件下,综合偏离度、精确度和准确性分析,MDRD公式临床适用性最佳,而C-MDRD公式最差。

慢性肾脏病患者脂质代谢特征及调脂对策

早在150年前,Rudolf Virchow就发现脂质蓄积与肾脏病的发生有关,认为肾小管上皮细胞的脂肪变性是Bright＇s病的一个阶段。1982年Moorhead明确地提出＂脂质＂具＂肾毒性＂,此后血脂异常与肾脏损害相关性得到广泛而深入的研究。越来越多的证据表明肾脏是脂代谢异常的重要靶器官,

血钙水平与伴有高钙血症的急性肾损伤患者预后的相关性分析

目的分析血钙水平与伴有高钙血症的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)患者生存预后和肾功能恢复预后的相关性。方法回顾性分析2015年12月至2022年8月上海交通大学医学院附属第一人民医院各科收治的伴有高钙血症的AKI患者的临床资料,纳入研究对象157例。以出院时为观察终点,观察患者在这段时间内的生存情况和肾功能恢复情况。根据出院时的生存情况,将患者分为生存组(116例)和死亡组(41例);根据出院时的肾功能恢复情况,将生存患者分为肾功能恢复组(63例)和肾未恢复组(53例)。符合正态分布的连续变量以x^(-)±s表示,两组组间均数比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的连续变量以中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示,两组间采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频数(百分比)表示,根据不同的适用情况选择χ^(2)检验及Fisher确切概率法进行比较。血钙水平与研究对象预后的相关性采用单因素及多因素Logistic回归分析。结果研究对象的年龄为(68.37±16.28)岁,男性97例(61.78%)。生存组和死亡组的年龄分别为(65.39±16.13)、(76.80±13.67)岁,男性分别为66、31例,恶性肿瘤病史(除多发性骨髓瘤外)分别为37、23例,白蛋白分别为(35.41±6.84)、(30.82±5.75)g/L,生存组和死亡组在年龄、性别、恶性肿瘤病史(除多发性骨髓瘤外)、白蛋白的差异均有统计学意义(统计量值分别为t=4.04、χ^(2)=4.49、χ^(2)=7.51、t=3.85;均P<0.05)。肾功能恢复组和未恢复组AKI分级1级的构成比分别为33.33%(21/63)、64.15%(34/53),2级分别为36.51%(23/63)、24.53%(13/34),3级分别为30.16%(23/63)、11.32%(6/34),出院血钙分别为(2.50±0.38)、(2.70±0.58)mmol/L,住院血钙分别为(2.60±0.29)、(2.78±0.39)mmol/L,血钙最低值分别为(2.28±0.36)、(2.50±0.51)mmol/L,B型钠尿肽分别为118(64,283)、248(69,1383)ng/L,肾功能恢复组和未恢复组在AKI分级、出院血钙、住院血钙、血钙最低值、B型钠尿肽的差异均有统计学意义(统计量值分别为χ^(2)=11.84、t=2.26、t=2.75、t=2.73、U=2.62;均P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄(OR=1.062,95%CI 1.027~1.098,P<0.001)、恶性肿瘤病史(除多发性骨髓瘤外)(OR=3.811,95%CI 1.623~8.951,P=0.002)、白蛋白降低(OR=0.889,95%CI 0.829~0.953,P=0.001)是影响患者院内死亡的独立危险因素;AKI严重程度(AKI2级OR=2.984,95%CI 1.281~6.954,P=0.011,AKI3级OR=5.280,95%CI 1.863~14.963,P=0.002)、出院血钙升高(OR=0.813,95%CI 0.666~0.992,P=0.041)是影响患者早期肾功能恢复的独立危险因素。结论血钙水平与伴有高钙血症的AKI患者的院内死亡风险无关,而与早期肾功能恢复预后有关。积极控制血钙、治疗肿瘤原发病及纠正低蛋白血症有助于改善此类患者的预后。

免疫检查点抑制剂相关肾损伤研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是现今肿瘤治疗的一项重要的方法,包括程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)、程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抑制剂,在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处,但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件(mmune-related adverse event,irAEs),对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统,免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤(ICI associated acute kidney injury,ICI-AKI)是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎,只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好,大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述,特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨,有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生,改善肿瘤患者预后。

AGE与RAGE相互作用通过活性氧引起足细胞凋亡

目的：探讨晚期糖基化终末产物（AGE）对足细胞凋亡的影响,及氧化应激在其中的作用。方法：小鼠足细胞株由美国纽约西奈山医学院Peter Mundel教授馈赠。用钙磷脂结合蛋白Ⅴ-荧光异硫氰酸盐（FITC）和碘化物（PI）标记细胞,采用荧光激活细胞分类（FACS）法来计数凋亡和坏死的足细胞。Dharmacon On TargetPlus SMARTpool si RNA试剂和Amaxa RNAi nucleofection试剂盒成功转染si RNA到足细胞。绿荧光蛋白载体证明转染的有效性,分别采用Western Blot和实时定量PCR（RT-PCR）方法来检测si RNA转染足细胞后AGE受体蛋白（RAGE）靶基因蛋白质和mRNA的表达。用LS50B型荧光分光光度计测活性氧,根据波长485nm在530nm发射的荧光来判断活性氧（ROS）的产生。观察活性氧的清除剂N-乙酰基-半胱氨酸（NAC）能否减少AGE-BSA诱导的足细胞凋亡。结果：AGE引起足细胞的凋亡呈剂量依赖性,随AGE浓度的增大,凋亡的发生率逐渐升高;RAGE siRNA能减少60%~70%RAGE mRNA和蛋白质的表达;ROS的清除剂NAC可明显减少AGE-BSA引起的ROS的产生和足细胞凋亡。结论：AGE与RAGE作用后活性氧产生增加,活性氧的增加可能是AGE引起足细胞凋亡的途径之一,可通过抗氧化减少ROS的产生延缓糖尿病肾病的进展。

Nod样受体蛋白3炎性小体的代谢调控及其在肾脏疾病中的作用

近年来随着代谢重编程领域研究的不断深入,人们对免疫细胞生物学效应的认识发生了转变,即在炎性反应刺激下,免疫细胞重新调控其代谢和生物能量学,提供细胞生存的能量和底物,启动免疫效应功能。Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体作为先天免疫系统的重要组成部分,已被证明可以感知如尿酸和胆固醇晶体等代谢物,并可被代谢产物酮体所抑制;也受线粒体活性氧和糖酵解成分(如己糖激酶)的调节。最近的研究表明,多种代谢途径汇聚为NLRP3炎性小体的有效调控因子。该文综述了NLRP3炎性小体激活的代谢调节途径和特异性,以及其在肾脏疾病中的作用。

糖尿病肾病药物治疗研究进展

糖尿病已经成为全世界范围内重要的、日渐突出的健康问题。虽然目前已有多种治疗可减缓糖尿病肾病的发生和发展,新的治疗措施仍十分必要。随着对糖尿病肾病发病机制的深入了解,新的治疗措施不断涌现。本文简述了目前糖尿病肾病药物治疗方面的研究成果,包括已广泛应用的药物如RAAS阻滞剂、噻唑烷二酮类降糖药、降脂药等治疗糖尿病肾病的新理论依据及新药物,包括蛋白非酶糖基化阻滞剂、生长因子拮抗剂等。

肾病患者的“健康食谱”

早餐 麦淀粉点心（麦淀粉100克，糖10克，油脂10克），鲜奶（125毫升）。

醋酸钙治疗血液透析患者高磷血症的有效性与安全性

目的研究醋酸钙治疗血液透析患者高磷血症的疗效与安全性。方法采用随机、对照、多中心研究的方法，171例来自全国10家三甲医院的血液透析高磷血症患者分别进入试验组（醋酸钙片，86例）和对照组（碳酸钙片，85例）。经过2周药物洗脱筛选后，根据患者的血磷水平分为两层（1．94～2．26mmol／L和2．27～2．75mmol／L，1mg／dl=0．323mmol／L），每天分别给予含有元素钙1000mg、1500mg的醋酸钙片、碳酸钙片进行治疗，疗程8周，期间不再调整药物剂量。结果纳人研究的171例患者全部进入安全性分析集，其中123例符合方案完成研究的患者进入疗效分析集。与治疗前相比，两组的血磷、钙磷乘积、全段甲状旁腺激素（iPTH）水平均显著下降（均P〈0．05），血钙水平略有上升；两组患者血磷水平[（1．73±1．85）比（0．99±1．60）mmol／L]、药物响应比率（与基线相比血磷水平下降超过25％）（51．6％比32．8％）比较差异有统计学意义（P〈0．05）。两组患者不良事件发生率（19．8％比18．8％）、不良反应发生率（8．1％比4．7％）的差异无统计学意义（均P〉0．05）。醋酸钙的主要不良反应为轻中度胃肠道反应（包括恶心、呕吐等），转归良好。结论醋酸钙可用于治疗慢性肾脏病血透患者高磷血症，并有效降低钙磷乘积、iPTH水平，降磷能力优于碳酸钙。不良反应以轻中度胃肠道反应最常见。

高糖诱导腹膜间皮细胞发生上皮间质转化中microRNA的异常变化

目的:定腹膜间皮细胞在高糖引起上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程中microRNA的表达差异。方法:常规培养PMC细胞,利用高糖培养液刺激诱导腹膜间皮细胞发生EMT,倒置显微镜观察各组细胞形态学变化,实时定量PCR检测EMT标志基因变化,以此确定高糖诱导EMT的发生。利用特异茎环结构的引物合成microRNA的cDNA,实时定量PCR检测重要microRNA的表达变化。结果:高糖培养液培养腹膜间皮细胞48hr后,细胞形态呈梭形改变,同时EMT标记基因E-cadherin表达明显减低(P<0.01),Vimentin表达显著升高(P<0.01),说明高糖诱导腹膜间皮细胞发生了EMT。利用microRNA特异的茎环结构引物,实时定量PCR检测结果发现高糖刺激后miR-193a的表达明显上调(P<0.01);miR-15a和let-7e的表达明显降低(P<0.01);miR-16和miR-21的表达无明显变化(P>0.05),同时检测发现高糖刺激后miR-193a的表达水平随刺激时间表达升高。结论:异常变化的microRNA可能对高糖诱导的腹膜间皮细胞EMT具有重要调控作用。

ADMA—DDAH路径在尿酸引起血管内皮损伤中的作用

目的 观察可溶性尿酸（UA）直接作用于血管内皮细胞后,对不对称二甲基精氨酸（ADMA）生成和二甲基精氨酸二甲胺水解酶2（DDAH-2）表达的影响,探讨ADMA-DDAH路径在尿酸引起的血管内皮损伤中的作用.方法 人脐静脉内皮细胞（HUVEC）在含不同浓度UA（0、60、120 mg/L）的培养液孵育下,选取6 h和24 h为研究时间点,应用ELISA法和高压液相质谱分析（HPLC）技术检测细胞上清液中ADMA的浓度;应用RT-PCR、免疫荧光（IF）和蛋白印迹法（WB）检测内皮细胞DDAH-2的表达;应用流式细胞技术检测细胞内2＇,7＇-二氯荧光素（DCF）的荧光强度,用以评估内皮细胞活性氧簇（ROS）的生成.分别收集并检测经UA（0、60、120 mg/L）单独刺激和与干预剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）（UA 120 mg/L＋NAC 10 mmol/L）共孵育24 h后各组细胞内的DDAH-2蛋白水平,并将其与ADMA标准品在37℃共孵育2 h,根据ADMA的降解量,间接评估不同浓度尿酸作用对内皮细胞DDAH-2蛋白活性的影响.结果 UA以浓度依赖的方式上调ADMA的表达,并且在相同浓度下,刺激24 h比6 h更显著地上调ADMA的表达（均P＜0.05）.UA浓度、作用时间的改变对细胞内DDAH-2表达的影响无明显差异（均P＞0.05）.高UA组作用24 h后细胞内ROS生成比低UA组增多（P＜0.05）,DDAH-2活性降低（P＜0.05）,此效应可被NAC的干预所阻断.结论 高浓度UA可促进内皮细胞ROS生成,从而导致DDAH-2活性的降低和ADMA降解的减少,而干预内皮细胞NO的合成.据此推论,高尿酸损伤内皮细胞可能有DDAH-ADMA轴的参与.