活性氧调控蛋白质修饰影响肿瘤细胞行为机制的研究进展

由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的活性氧(ROS)是细胞代谢的副产品。活性氧水平对细胞生死有着复杂的影响,由此对肿瘤、糖尿病、神经退行性病变等氧化应激相关疾病的发生和进程带来复杂的影响,其中机制则尚不清楚。本研究组近十多年来致力于阐明活性氧水平的高低如何影响细胞的生物学活动和生死命运,即活性氧在细胞增殖、分化和凋亡中的信号调控作用,特别聚焦于活性氧调控的蛋白质翻译后修饰如氧化修饰、类泛素修饰(SUMO)化修饰等在细胞信号转导中的作用及其与肿瘤发生发展和治疗的关系。本研究组主要的发现有:①肿瘤细胞对三氧化二砷、顺铂和柔红霉素等促凋亡药物的易感性与细胞固有活性氧水平正相关,用大黄素等化合物或强制表达Nox质粒等手段提高活性氧水平,造成重度氧化应激,可以增强白血病和实体瘤细胞对药物促凋亡的易感性,其作用机制涉及升高的活性氧抑制肿瘤细胞中原有的RhoA、HIF-1、NF-κB等抗凋亡促存活信号通路,并激活Caspase-9等促凋亡因子;②肿瘤细胞中的轻度氧化应激通过诱导SENP3影响蛋白质SUMO化修饰和基因表达格局,促进肿瘤发生发展。SENP3是SUMO蛋白酶,我们首次证明该分子是氧化还原感应蛋白,自身在活性氧诱导下快速累积,调控一系列核蛋白底物(如p300、PML和p53等)的SUMO化,介导肿瘤细胞适应氧化应激环境并强化其增殖、存活和血管生成等表型。该方向下的研究共发表国际杂志论文26篇,获得国家自然科学基金项目12项。研究成果获2011年教育部自然科学二等奖。

SENP3在成年小鼠中枢神经系统的分布及中脑多巴胺神经元内敲除SENP3的初探

目的:探讨小泛素类修饰蛋白特异性蛋白酶3(small ubiquitin-like modifier proteins specific protease3,SENP3)在成年小鼠中枢神经系统(central nervous system,CNS)内的分布特征,以及在中脑多巴胺能神经元敲除SENP3对其发育和存活的影响。方法:利用免疫组织化学染色方法观察SENP3在成年小鼠脑中的分布及表达特征;制备在酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)神经元内选择性敲除SENP3的小鼠,观察SENP3缺失对中脑TH神经元的影响。结果:SENP3免疫阳性信号在成年小鼠CNS内广泛分布,包括嗅球、海马、丘脑、黑质、腹侧被盖区、小脑和脊髓等多个脑区。在中脑TH神经元中选择性敲除SENP3后,黑质(substantia nigra,SN)和腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的TH神经元的数量及其相关基因的表达未见明显改变。结论:SENP3全脑分布的形态学资料为研究其功能提供了线索;在正常生理条件下小鼠中脑多巴胺能神经元的发育和存活不依赖于SENP3的表达。