黄芪甲苷对异丙肾上腺素诱导心肌损伤的保护作用

目的观察黄芪甲苷对大剂量异丙肾上腺素造成的大鼠心肌功能与组织损伤的作用。方法18只SD大鼠分为三组。正常对照组(n=5):腹腔注射0.1 mL.kg-1.d-1黄芪甲苷溶剂,连续3周;异丙肾上腺素对照组(n=8):大剂量异丙肾上腺素(10 mg.kg-1.d-1)皮下注射,连续2 d,并注射黄芪甲苷溶剂(同正常对照组);黄芪甲苷保护组(n=5):腹腔注射黄芪甲苷溶液(5 mg.kg-1.d-1)3周,并于开始注射2 d后皮下注射大剂量异丙肾上腺素(10 mg.kg-1.d-1),连续2 d。给药3周后,各组动物分别进行左室心功能和心肌病理组织学检查。结果大剂量异丙肾上腺素注射能显著降低左室压最大上升/下降速率(dp/dtmax)达22%(P<0.01),并造成显著的心肌损伤。黄芪甲苷能使dp/dtmax和dp/dtmin分别增加94%和84%(P均<0.01),收缩压上升10%(P<0.05),有效增强心功能,减少异丙肾上腺素所致的心肌损伤和纤维化。结论黄芪甲苷可预防大剂量异丙肾上腺素造成的心脏损害。

抗抑郁症药物治疗靶标的研究进展

综述抑郁症发病新机制包括“神经营养学说”和“细胞因子学说”,并从神经可塑性、海马神经发生、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫系统4个方面介绍了抑郁症药物治疗靶标和相关新药的研究进展。

小鼠与大鼠急性力竭运动方法的建立及其对心肌超微结构的影响

目的研究小鼠与大鼠急性力竭运动的方法及急性力竭运动对心肌超微结构的影响。方法健康雄性8月龄C57/black小鼠及SD大鼠各10只,分别分为对照组和力竭运动组。小鼠进行为期2周的适应性训练,即在平板跑台上跑步训练,1次/d,10 min/次,运动速度为15～20 m/min;大鼠进行为期1周的适应性训练后,在平板跑台上跑步1次/d,15 min/次,运动速度为20 m/min。适应性运动训练后进行一次性力竭运动,小鼠力竭运动速度为20～25 m/min,大鼠力竭运动速度为25～30 m/min,动物在跑台上持续跑步直至出现顽固拒跑及力竭体征时停止跑步,并立即将动物麻醉后开胸取左心室心尖部心肌,2%戊二醛固定、树脂包埋、制作超薄切片,以透射电子显微镜观察心肌超微结构的变化。结果小鼠经2周适应性训练后,一次性跑步平均时间(3.6±2.2)h、跑步距离达(4 561±2 174)m时可造成明显的力竭;心肌超微结构变化表现为心肌细胞水肿、线粒体嵴肿胀甚至溶解,出现部分线粒体异常高密度颗粒样结构及溶酶体增多。大鼠经过1周适应性训练后,一次性跑步平均时间(2.3±0.4)h、跑步距离达(6 947±1 052)m时可造成明显的力竭;心肌超微结构变化表现为心肌细胞水肿,肌丝排列紊乱,线粒体密度增加,线粒体嵴断裂、溶解、甚至空泡化。结论小鼠及大鼠一次性急性力竭运动可致心肌细胞水肿与线粒体损伤。

不同强度短期间歇性减压低氧对血液及心血管组织抗氧化物质的影响

目的研究不同强度的短期间歇性减压低氧(IHH)对大鼠血液及心血管组织中抗氧化物质的影响。方法将30只6周龄雄性SD大鼠分为对照组(n=10)、IHH 3 500 m组(n=10)和IHH 5 000 m组(n=10)。IHH 3 500 m组和IHH 5 000 m组动物置于低压氧舱分别接受相当3 500 m和5 000 m海拔高度的减压低氧处理,每天4 h,共持续8 d。对照组动物除不接受低氧处理外,其他条件与低氧动物相同。低氧实验结束后,测定血浆、心肌及主动脉组织中的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性与丙二醛(MDA)含量,并测定血浆中尿酸含量。结果与对照组相比,IHH 5 000 m组大鼠血浆CuZn-SOD活性增强,Mn-SOD活性降低,心肌总SOD及Mn-SOD活性均增强,血浆和心肌中的CAT活性增强,MDA含量增加,血浆尿酸含量增加(P<0.05);但IHH 5 000 m组大鼠的主动脉SOD、CAT、MDA与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,IHH3 500 m组大鼠血浆Mn-SOD活性增强,差异有统计学意义(P<0.05);但血浆尿酸、心肌与主动脉的CAT、MDA差异均无统计学意义(P>0.05)。结论中等强度的短期IHH可诱导血液及心肌组织抗氧化物质升高。

蛋白激酶C不同亚型对丙泊酚血管舒张作用的影响

目的探讨丙泊酚的血管舒张作用与蛋白激酶C(PKC)不同亚型间的关系。方法将SD大鼠胸主动脉环随机分为内皮完整组(n=36)和去内皮组(n=36),每组各分6个亚组:①10 nmol/L Go6976+1×10-6mol/L去甲肾上腺素(NA)+丙泊酚处理组(n=6);②10μmol/L Rottlerin+1×10-6mol/L NA+丙泊酚处理组(n=6);③2μmol/L PKCε-Pseudo(假底物)+1×10-6mol/L NA+丙泊酚处理组(n=6);④2μmol/L PKCθ-Pseudo+1×10-6mol/L NA+丙泊酚处理组(n=6);⑤2μmol/L PKCζ-Pseudo+1×10-6mol/L NA+丙泊酚处理组(n=6);⑥1×10-6mol/L NA+丙泊酚处理组(对照组,n=6)。PKCα抑制剂Go6976,PKCδ抑制剂Rottlerin,PKCζ、θ和ε假底物孵育血管环30 min后,加1×10-6mol/L NA收缩血管环达峰值,每15 min加递增浓度的丙泊酚(1×10-6、5×10-6、1×10-5、5×10-5、1×10-4mol/L),观察血管张力的变化。结果内皮完整时,Go6976、PKCε假底物和PKCθ假底物减小丙泊酚引起的血管舒张幅度,与内皮完整的对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);Rottlerin抑制丙泊酚的血管舒张效应,且在1×10-6～5×10-5mol/L丙泊酚作用时将舒张效应转为收缩(P<0.05)。去内皮时,Rottlerin、PKCε假底物和PKCθ假底物分别增大相同浓度丙泊酚作用下的血管舒张幅度,与去内皮对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);Go6976和PKCζ假底物分别增大1×10-5～1×10-4mol/L丙泊酚作用下的血管舒张幅度(P<0.05)。结论 PKCα、δ、ε、θ参与了内皮完整时丙泊酚引起的血管舒张。

急性糖负荷对正常大鼠血管功能的影响

目的探讨急性糖负荷对正常大鼠血管功能的影响及机制。方法取Wistar大鼠(n=5)的胸主动脉进行离体血管功能测定。血管环在含不同浓度葡萄糖(25、50、100 mmol/L)的高糖溶液(高糖组)和含不同浓度甘露醇(25、50、100 mmol/L)的高渗溶液(高渗对照组)中分别孵育10 min,设立空白对照组。运用张力换能器测定各组血管对苯肾上腺素(PE)的收缩反应及对乙酰胆碱(Ach)的舒张反应,分别采用DCF法和DAF-FM荧光探针检测血管环活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的相对生成量。结果空白对照组、高糖组和高渗对照组血管对1μmol/L PE诱导的收缩反应比较差异无统计学意义(P<0.05);与空白对照组比较,高糖组和高渗对照组对1μmol/L Ach诱导的舒张反应随葡萄糖浓度和渗透压的升高呈逐渐减弱趋势(P<0.05),且高渗对照组舒张反应的减弱程度较高糖组更为显著(P<0.05)。高糖组和高渗对照组血管环NO相对生成量以及高糖组ROS相对生成量均显著高于空白对照组(P<0.05或P<0.01),高渗对照组ROS相对生成量与空白对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论急性糖负荷可使血管舒张功能减弱,并呈现一定的浓度依赖性,可能与ROS生成量增加造成内皮功能损伤有关;高渗透压导致NO生成过多也可能作为自由基损伤血管。

脂肪间充质干细胞转化神经元移植对颞叶癫疒间大鼠学习记忆的影响

目的探讨移植脂肪间充质干细胞(adipose-derived stem cells,ADSC)转化神经元移植对颞叶癫疒间大鼠学习记忆的影响。方法SD大鼠按实验要求,随机分成4组:移植组(n=15,颞叶癫疒间大鼠造模后在海马植入ADSC转化神经元),假移植组(n=15,颞叶癫疒间大鼠造模后在海马注射生理盐水),NS组(n=10,实验大鼠不造模,仅在海马注射生理盐水)和ADSC对照组(n=10,实验大鼠不造模,仅在海马植入ADSC转化神经元)。移植前、移植后2周、移植后2个月,分别进行Morris水迷宫实验,比较大鼠学习记忆能力的变化。结果移植后2周及2个月,与假移植组相比,移植组大鼠寻找平台平均潜伏期均缩短(P<0.05、P<0.01);而与NS组及ADSC对照组相比,无显著性差异(均P>0.05)。移植后2周及2个月,与NS组比较,移植组和ADSC对照组大鼠穿越Ⅱ象限时间,均无显著性差异(均P>0.05);而与移植组比较,假移植组大鼠穿越Ⅱ象限时间明显缩短(P<0.01)。结论ADSC转化神经元移植能改善颞叶癫疒间大鼠的学习记忆能力,且无明显副作用,具体机制尚待进一步研究。

萘普生对心肌电生理与收缩功能的影响

目的观察非甾体消炎药萘普生对心脏电生理特征性的影响,探讨其对心脏的潜在不良反应及机制。方法采用Langendorff离体心脏灌流方法和细胞内微电极技术,观察萘普生对心肌细胞快、慢反应动作电位和离体心脏心肌收缩力、离体及整体心脏心电图的影响。结果萘普生呈浓度依赖地使豚鼠心室乳头肌快反应动作电位的时程（APD50和APD90）和有效不应期缩短,0期上升速率（Vmax）减慢;可使家兔窦房结慢反应动作电位4期自动除极速率（SDVP4）、窦房结自律性兴奋频率和动作电位0期上升幅值减小。在离体心脏心电图实验中,萘普生减慢窦性心率,明显延长RR间期和QRS波群的时程,当浓度在1×10-5mol/L时能引起严重的房室传导阻滞;同时,使心肌收缩力显著下降,且呈剂量依赖性变化。心率变异性（HRV）分析显示,萘普生显著增强低频段（0.04~0.15 Hz）功率（LF）、高频段（0.15~0.4 Hz）功率（HF）,但其LF/HF比值显著减小,且呈浓度依赖性。结论萘普生可能通过抑制Na＋、Ca2＋离子通道,促进K＋离子通道或通过对自主神经系统的调节,尤其是对副交感神经的调节而影响心功能。

尼扎替丁胶囊人体生物等效性评价

目的评价国产尼扎替丁胶囊在中国健康志愿受试者中的药动学和生物等效性。方法采用高效液相色谱-紫外检测法测定20名健康志愿者单次口服300mg尼扎替丁胶囊试验制剂或参比制剂后血浆中的尼扎替丁浓度。采用DAS软件计算药动学参数,并评价其生物等效性。结果尼扎替丁胶囊试验制剂和参比制剂的Tmax分别为(1.20±0.56)h和(1.38±0.60)h,Cmax分别为(2371.0±534.3)ng/mL和(2413.4±586.2)ng/mL,MRT分别为(3.05±0.49)h和(2.97±0.47)h,AUC0-8.5h分别为(6753.2±873.6)ng·h-1·mL-1和(6681.9±1087.3)ng·h-1·mL-1,T1/2分别为(1.56±0.33)h和(1.51±0.21)h。尼扎替丁试验制剂相对于参比制剂的相对生物利用度102.3%。结论经统计学分析,两种尼扎替丁胶囊制剂具有生物等效性。

氟西汀对荷瘤小鼠抑郁状态的改善作用

目的:观察荷瘤导致小鼠的抑郁状态和氟西汀对荷瘤小鼠抑郁状态的改善作用.方法:肝癌H22腹水瘤细胞小鼠腋下接种, 建立荷瘤小鼠模型, 采用利血平诱导眼睑下垂、尾悬挂、自主活动3种方法观察抑郁状态.结果: 荷瘤小鼠与正常小鼠相比, 利血平导致眼睑下垂得分, 尾悬挂的失望时间及自主活动数均明显变化(P<0.05); 应用氟西汀(10～40 mg·kg-1, ×11 d, po)后, 荷瘤小鼠所产生的抑郁状态的各项参数均有明显改善(P<0.01).结论: 荷瘤可导致小鼠产生一定的抑郁状态, 氟西汀具有明显改善荷瘤小鼠抑郁状态的作用.

血小板活化因子在中枢神经系统中的双重活性及在新药开发中的价值

血小板活化因子(PAF)是一种产生于多种类型细胞的磷脂类物质,通过其特异性受体介导,诱发多种生物学效应。PAF在中枢神经系统生理和病理过程中发挥重要作用。在生理状态下,PAF作为一种逆向信使,通过调控突触信号传递及可塑性,提高突触长时程增强的效能,促进学习记忆,因此模拟PAF作用或调控PAF产生及灭活可望成为促智药开发的新目标。但在病理状态(如阿尔茨海默病、HIV相关性痴呆或脑缺血等)下,局部异常产生的PAF又可作为一种强效的炎症介质和神经毒素,加重中枢神经系统损伤。调控PAF的代谢及其效应(如阻断PAF受体)将成为干预阿尔茨海默病、HIV相关性痴呆以及脑缺血的重要策略。

K252a预处理对Aβ_25~35诱导小鼠学习记忆障碍的保护作用

目的探讨混合性的谱系激酶抑制剂K252a预处理对β-淀粉样蛋白25～35（Aβ25～35Ap）诱导的小鼠学习记忆障碍的保护作用及其可能机制。方法56只小鼠平均分4组：K252a预处理组小鼠侧脑室内先后分别注入K252a和凝聚态ABAβ25～35 4.5μL；对照组全程注射生理盐水；模型组先后分别注射生理盐水和凝聚态Aβ25～35；DMSO预处理组先后分别注射DMSO和凝聚态AAβ25～35。给药结束11d后对各组小鼠进行Morris水迷宫实验，并检测小鼠皮层和海马组织乙酰胆碱酯酶（AChE）和胆碱乙酰转移酶（CHAT）的活性。结景定位航行实验发现模型组小鼠的上台潜伏期和游泳距离明显高于对照组（P〈0．01）和K252a预处理组（P〈0．05）。空间搜索实验发现模型组小鼠在平台所在象限中游泳的时间百分比和游泳的距离百分比明显低于对照组（P〈0．05），K252a预处理组的游泳时间百分比与模型组有统计学差异（P〈0．05）。模型组与对照组相比，AChE的活性升高（P〈0．05），ChAT的活性降低（P〈0．05）；K252a预处理组与模型组相比，AChE的活性降低（P〈0．05），ChAT的活性升高（P〈0．05）。结论K252a预处理能够改善Aβ25～35诱导小鼠的学习记忆功能障碍，该作用与其抑制AChE活性和增强ChAT活性有关。

苯丙酸诺龙对安静及运动大鼠主动脉超微结构的影响

目的观察苯丙酸诺龙(NP)对安静和运动状态大鼠主动脉超微结构的影响,探索该药心血管副作用的可能影响环节。方法40只雄性SD大鼠,随机分为安静对照组、安静用药组、运动对照组和运动用药组。用药组大鼠每3天臀大肌注射NP 10mg/kg,给药(实验)时间共8周。实验期间运动组进行平板运动,每周运动训练5 d。实验结束时麻醉鼠取主动脉,2%戊二醛固定、树脂包埋和制作超薄切片后透射电镜观察。结果安静对照组主动脉超微结构正常;安静用药组主动脉内皮细胞线粒体肿胀、空泡变甚至溶解,内皮连接断裂,内皮下间隙增大,内弹力膜分叉断裂,出现合成型平滑肌细胞;运动对照组内皮细胞形态基本完整,部分内弹力膜断裂;运动用药组内皮细胞破裂、溶解,内皮下间隙明显增宽,内弹力膜溶解,平滑肌细胞内出现自噬体和髓鞘样小体。结论NP可引起主动脉内皮细胞的损伤以及平滑肌细胞向合成型转化,NP给药同时进行运动可加重血管壁损伤。

过氧化氢对大鼠离体肺组织精细切片活性的影响

目的研究过氧化氢(H2O2)对离体肺组织精细切片活性的影响,建立肺组织氧化损伤的简易模型。方法制备离体肺组织精细切片,以0.5mLKrebsHenseleit缓冲液作为孵育液,在37℃培养箱内进行孵育。在孵育液中加入H2O2,使其浓度为2mmol/L,分别孵育0(对照组)、5、10、15和20min;然后在不含H2O2的孵育液中进行恢复孵育1h。测定肺片的四甲基偶氮唑盐(MTT)染色、孵育液中乳酸脱氢酶(LDH)和肺片组织ATP含量。结果随H2O2损伤时间延长,MTT染色变浅,其吸光度逐渐减小,损伤时间大于10min组与对照组比较有显著差异(P<0.01)。H2O2损伤10min组肺片的LDH释放多于对照组(P<0.05),损伤时间更长者增加更明显(P<0.01)。H2O2损伤5min组的肺片组织中ATP含量明显低于对照组(P<0.05),损伤时间更长者下降更明显(P<0.01)。经偏相关分析发现,肺片MTT染色与LDH释放呈负相关(r=-0.866,P<0.01),与ATP含量呈正相关(r=0.869,P<0.01)。结论离体肺组织切片在含H2O2的孵育液中进行孵育时,随孵育时间延长其活性降低。此模型简单可靠,可用于肺组织氧化损伤的研究。

地昔帕明对胶质瘤C6细胞增殖抑制的神经酰胺通路

目的:研究神经酰胺通路在抗抑郁药地昔帕明抑制大鼠胶质瘤C6细胞增殖及诱导细胞凋亡中的作用.方法:MTT法测定C6细胞活力;AnnexinⅤ/PI双染色流式细胞术对细胞早期凋亡进行定量分析. 结果:地昔帕明(5～20 μmol·L-1)浓度依赖性抑制C6细胞的增殖且与C2-神经酰胺具协同作用;10 μmol·L-1神经酰胺合成酶抑制剂烟曲霉毒素(FB1)预处理18 h可显著对抗地昔帕明对C6细胞增殖的抑制作用.地昔帕明(20 μmol·L-1)可诱导C6细胞发生早期凋亡(13.1 %),而FB1(10 μmol·L-1)预处理对凋亡发生率无明显影响.结论:地昔帕明可通过增加神经酰胺从头合成抑制胶质瘤细胞C6的增殖.

健康志愿者二甲双胍缓释片群体药动学模型的初步研究

目的建立中国健康志愿者服用二甲双胍缓释片的群体药动学（PPK）模型，并研究不同生理因素对二甲双胍药动学参数的影响。方法20名中国健康受试者（男性11名、女性9名），单剂量给予二甲双胍缓释片1000mg，收集受试者服药后0～24h血样标本，建立液相色谱．质谱／质谱（LC—MS／MS）方法测定人血浆二甲双胍浓度，采用非线性混合效应模型（NONMEM）建立二甲双胍的群体药动学（PPK）模型，并探讨生理因素对二甲双胍药动学的影响。结果二甲双胍药动学符合一房室模型，清除率（CL／F）、分布容积（Vd／F）和吸收速率常数Ka分别为（95．8±7．46）L／h、（553±45．9）L及（0．5964-0．070）／h。引入体重作为CL／F及Vd／F的协变量，使模型显著改善（P〈0．05）。结论NONMEM法可以用于二甲双胍药动学研究，且体重对二甲双胍清除率存在显著影响。

甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因硬膜外阻滞的药代动力学特征比较

目的比较0.894%甲磺酸罗哌卡因和0.75%盐酸罗哌卡因的药代动力学特征。方法 40例择期下腹部、下肢手术病例,随机分为甲磺酸罗哌卡因组(n=20)和盐酸罗哌卡因组(n=20)。于给药前和给药后2、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、720、1 440 min抽取肘前静脉血,采用反相高效液相色谱紫外法,测定血浆中甲磺酸或盐酸罗哌卡因浓度。采用DAS 2.0软件计算药代动力学参数,并比较两组药代动力学参数的特征。结果甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因组的表观分布容积(Vd/F)分别为(2.1±0.7)和(2.7±1.1)L/kg,消除半衰期(T1/2β)分别为(333±89)和(378±112)min,药时曲线下总面积(AUC0-∞)分别为(480±168)和(425±126)mg.min/L,清除率(CL/F)分别为(4.6±1.3)和(5.1±1.3)mL/(min.kg),达峰时间(Tpeak)分别为(26±13)和(29±20)min,峰浓度(Cmax)分别为(1 732±833)和(1 345±341)ng/mL,两组药代动力学参数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 0.894%甲磺酸罗哌卡因和0.75%盐酸罗哌卡因药代动力学特征近似,符合二室模型;盐基的改变对罗哌卡因的代谢无影响。

银杏叶提取物保护视网膜缺血-再灌损伤与自噬的关系

目的研究银杏叶提取物(GBE)预处理对大鼠视网膜缺血-再灌注损伤后自噬的影响,探讨GBE保护视网膜缺血-再灌注损伤的作用机制。方法实验大鼠随机分成5组,正常对照组、缺血-再灌注模型组、GBE低剂量(1 mg/kg)干预组、GBE中剂量(3 mg/kg)干预组和GBE高剂量(10 mg/kg)干预组,采用前房灌注生理盐水升高大鼠眼压至110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)持续50 min的方法制作实验性视网膜缺血-再灌注损伤模型,观察大鼠视网膜内网状层(IPL)、内核层(INL)厚度以及节细胞层(GCL)细胞数;采用TUNEL法检测视网膜凋亡细胞;采用免疫组织化学和Western blotting法检测自噬相关蛋白LC3和Beclin1的表达变化。结果与模型组相比,GBE(3和10 mg/kg)干预组可明显改善大鼠缺血-再灌注损伤引起的IPL、INL和GCL受损,减轻视网膜损伤(P<0.05),降低视网膜细胞凋亡率(P<0.01),增加视网膜LC3和Beclin1阳性细胞数(P<0.01),上调缺血视网膜LC3和Beclin 1蛋白的表达。结论 GBE对大鼠视网膜缺血-再灌注损伤后神经元有保护作用,其机制可能与上调自噬相关基因Beclin1和MAP1-LC3表达有关。

急性疲劳运动对大鼠心血管超微结构及血管功能的影响

目的观察急性疲劳运动对大鼠心血管超微结构及血管功能的影响。方法 24只雄性Wistar-Kyoto大鼠接受适应性训练5d后,分为安静对照组(不运动)、适应训练组(维持适应性训练的运动量,连续运动5d)和急性疲劳运动组(疲劳运动5d,直至出现明显拒跑),每组8只。运动结束后,检测各组大鼠主动脉收缩与舒张功能;透射电子显微镜观察主动脉和心肌组织超微结构变化。结果与安静对照组和适应训练组比较,急性疲劳运动组大鼠主动脉对高钾溶液诱导的血管收缩反应无明显变化,对苯肾上腺素引起的收缩反应显著减弱(P<0.01);对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张反应明显增强(P<0.01),给予一氧化氮合酶阻断剂干预后血管舒张反应完全被抑制。透射电子显微镜观察显示,急性疲劳运动组大鼠主动脉内膜内皮细胞损伤,内弹力膜断裂,平滑肌细胞层单核-巨噬细胞浸润;心肌纤维收缩带形成,线粒体变性。结论疲劳运动可导致心肌线粒体及血管内膜损伤;血管收缩减弱,舒张呈增强趋势,可能是过度运动后发生低血压及猝死的原因之一。