非酒精性脂肪肝的病因和发病机制

一、基本概念[1] 狭义的脂肪肝是指肝细胞内中性脂肪--三酰甘油(TG)异常增多的病理状态,而由脂代谢酶遗传性缺陷所致的类脂质沉积病,以及胺碘酮、环已哌啶等药物所致的肝细胞溶酶体磷脂沉积病不属普通脂肪肝的范畴.

高脂饮食性非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏PPAR-γ表达增强

目的 探讨过氧化物酶体增值物活化受体γ(PPAR-γ)及其亚型在高脂饮食所致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝脏的表达及其意义。方法 模型组SD大鼠给予高脂肪高胆固醇饮食饲养 ,分批于实验第 8、12、2 6、2 4周处死 ,同期设普通饮食饲养大鼠作对照。免疫组织化学和RT-PCR分别检测大鼠肝脏PPAR-γ的表达。结果 模型组大鼠第 8周呈现单纯性脂肪肝 ,第 12～ 2 4周从脂肪性肝炎进展为脂肪性肝炎伴肝纤维化。免疫组织化学和RT PCR显示 ,随着造模时间延长 ,肝脏PPAR-γ的表达逐渐增强。模型组肝脏PPAR-γ1mRNA表达于第 2 4周达到高峰 (与对照组相比升高 3 .5倍 ,P <0 .0 1) ,PPAR-γ2 mRNA表达于造模第 16周时达高峰 (较对照组升高 5 .8倍 ,P <0 .0 1)。相关分析显示 ,仅PPAR-γ2 mRNA与肝脂变程度之间关系密切 (r =0 .89,P <0 .0 5 )。结论 持续 2 4周的高脂饮食可以成功复制大鼠NAFLD模型 ,模型大鼠肝脏PPAR-γ表达增强 ,NAFLD大鼠肝细胞可能部分具有脂肪细胞的特征 。

非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏纤溶酶原激活物及其抑制物mRNA表达

目的 探讨非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)大鼠肝脏组织型纤溶酶原激活物 (t PA )及纤溶酶原激活物抑制物 1(PAI 1)基因表达及其意义。方法 高脂饮食建立SD大鼠NAFLD模型 ,分批于造模第 8、12、16、2 4周处死 ,同期设普通饮食喂养大鼠作对照。通过H E染色和苦味酸VG染色观察肝组织学改变 ,应用RT PCR对肝脏t PA和PAI 1mRNA的表达进行相对定量分析。结果 模型组大鼠于实验 8、12、2 4周分别形成单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎以及脂肪性肝炎并肝纤维化。与对照组相比 ,模型组大鼠肝脏PAI 1mRNA表达随造模时间延长而增强 ,于实验 2 4周达高峰( 1.0 2± 0 .11比 0 .5 1± 0 .0 9,P <0 .0 1) ,并与其肝脂肪变及肝组织学损伤程度呈正相关 (r分别为 0 .492和 0 .3 72 ,P分别 <0 .0 1和 <0 .0 5 )。肝脏t PAmRNA表达随造模时间延长而逐渐减少 ,于实验 2 4周降至最低 ( 0 .89± 0 .11比 1.62± 0 .10 ,P <0 .0 1) ,但其仅与肝组织学损伤程度总积分呈负相关 (r =-0 .3 68,P <0 .0 5 )。结论 高脂饮食大鼠肝脏PAI 1及t

非酒精性脂肪性肝病与冠心病的关系及相关研究进展

非酒精性脂肪性肝病发病率不断升高且有低龄化趋势。非酒精性脂肪性肝病除可导致终末期肝病和肝癌外,还与冠心病关系密切。非酒精性脂肪性肝病患者冠心病相关残疾和死亡显著增加,并且非酒精性脂肪性肝病和不明原因的肝酶持续异常可独立预测动脉硬化和冠心病的发生。非酒精性脂肪性肝病伴随的氧化应激,脂联素减少而瘦素、抵抗素增多,以及饱餐后血脂的代谢异常,可能对血管内皮细胞产生损害,从而参与动脉硬化的发生和发展。非酒精性脂肪性肝病的基础治疗为通过改变生活方式以控制体重和腰围,伴有冠心病的病例可试用胰岛素增敏剂、抗氧化药、降脂药、保肝药,而胰高血糖素样肽1受体激动剂以及大麻受体1拮抗剂等新药仍在研究中。

己酮可可碱对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏基因表达谱的影响

背景:己酮可可碱(PTX)可减轻高脂饮食大鼠脂肪性肝炎和肝纤维化的程度,但其作用机制尚未明确。目的:探讨PTX对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝脏基因表达谱的影响。方法:24只Sprague-Dawley大鼠在高脂饮食4周后随机分为模型组(n=12)和PTX干预组(n=12,PTX每天100mg/kg),并继续予高脂饮食;6只普通饮食饲养大鼠作为对照组。于实验第24周处死大鼠,应用含15650条基因的大鼠U230A芯片检测肝脏基因表达的改变。结果:与模型组相比,PTX干预组共出现370条差异表达基因,其中模型组较对照组上调而PTX干预后下调的基因57条,主要包括炎症/免疫反应相关基因、细胞信号转导相关基因、细胞外基质和细胞黏附分子基因、代谢酶和生物转化相关基因、离子通道/运输蛋白基因等;模型组较对照组下调而PTX干预后上调的基因25条,其功能涉及细胞信号转导、脂质代谢、生物转化等。结论:PTX可能通过影响NASH大鼠肝脏多种结构和功能基因的表达而有助于NASH和肝纤维化的防治。

二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏基因表达谱的影响

目的探讨二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠造模过程中肝脏基因表达谱的影响。方法雄性SpragueDawley大鼠随机分为3组:对照组6只,模型组和治疗组各12只。治疗组在给予高脂饮食的同时,于实验开始第4周起按每天250mgkg加入二甲双胍干预。于实验第24周时处死,应用大鼠U230A芯片检测肝脏基因表达的改变。结果与模型组相比,二甲双胍治疗组出现差异表达的基因共483条,其中上调基因133条,主要为激素受体基因、细胞周期相关基因及离子通道基因等,胰岛素受体及其底物、瘦素受体基因均有不同程度的表达上调,与模型组比较上升约3～7倍;下调基因350条,包括代谢酶相关基因、脂肪酸结合蛋白基因、细胞色素P450相关基因、炎症和凋亡相关基因,与纤维化相关的基因也略有下降。结论从基因学角度分析显示二甲双胍可减轻肝脂肪变,改善肝脏炎症损伤和纤维化程度。

乙型肝炎合并脂肪肝：因果关系还是巧合

慢性丙型肝炎（CHC）和慢性乙型肝炎（CHB）患者可合并不同程度的肝细胞脂肪变。当脂肪变累及33％以上肝细胞时，B型超声、CT等影像学检查可呈现脂肪肝的典型表现。在HCV基因3型感染时，肝脂肪变主要与HCV本身（病毒因素）有关；而在HCV基因1型、4型感染时，肝脂肪变主要与代谢因素相关。

软脂酸、油酸和极低密度脂蛋白对巨噬细胞内毒素敏感性的影响

目的观察软脂酸、油酸和极低密度脂蛋白(VLDL)对巨噬细胞内毒素敏感性的影响。方法以小鼠巨噬细胞株RAW264.7为研究对象,分别以4种不同浓度软脂酸、油酸和VLDL干预后,用100ng/ml内毒素刺激细胞株,放射免疫法测定不同时点上清液TNFα水平;免疫细胞法观察0.125mmol/L软脂酸和油酸,7.5mmol/LVLDL对该细胞NFκB活性的影响。结果软脂酸、油酸和VLDL干预24h可使100ng/ml内毒素刺激后RAW264.7细胞生成的TNFα水平不同程度的增高,并且与3种脂质的浓度呈一定依赖性。软脂酸、油酸和VLDL干预24h还可使基础状态下RAW264.7细胞核NFκB阳性率显著增加。结论软脂酸、油酸、VLDL均能不同程度地增强巨噬细胞内毒素敏感性,此现象可能与这些脂质可诱导巨噬细胞NFκB活化有关。

U230A芯片动态观察非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏基因表达

目的探讨大鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生过程中肝脏基因表达谱的改变。方法通过持续24周高脂饮食诱导大鼠NAFLD模型,应用U230A芯片检测不同造模时期肝脏基因表达,并设普通饮食饲养大鼠作对照。结果与对照大鼠相比,造模4周和8周时差异表达基因数分别为426条和540条, 上调基因主要为细胞内磷酸化酶基因、代谢酶基因、脂肪酸结合蛋白基因、细胞色素P450基因以及细胞转录和分化基因等,下调基因主要为离子通道基因、激素受体基因、细胞黏附基因以及细胞骨架基因等;12 周时差异表达基因有501条,其中表达上调352条,除上述基因外,还包括白细胞介素、Toll样受体4等炎症和凋亡相关基因;16周时差异表达的基因有665条,其中上调基因430条,炎症和凋亡相关基因表达进一步增加,且Ⅰ型胶原等纤维化相关基因出现表达上调,而细胞再生相关基因表达下调;24周时差异表达的基因有663条,其中上调基因512条,除上述基因表达差异外,主要包括成纤维细胞生长因子、转化生长因子和胰岛素样生长因子等纤维化相关基因。在所有表达差异的基因中,随着时间进展表达持续上调的基因共128条,其中成脂相关基因10条,代谢酶基因46条,炎症相关基因15条、凋亡相关基因10条,纤维化相关基因16条;持续下调的基因有52条,包括激素受体相关基因6条,细胞再生相关基因5条,电子转运基因11条等。结论高脂饮食大鼠肝脏基因谱呈动态改变,并与NAFLD的组织学进展一致。

酒精性与非酒精性脂肪性肝病

脂肪性肝病(FLD)根据有无过量饮酒史,分为酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)两大类.

酒精性肝炎的治疗现状

酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)目前尚无特效的治疗药物,现有多种措施主要源于动物实验研究,然而临床随机对照试验(randomised controlled trials,RCT)结果并不理想[1-3],见表1.