成骨不全症的药物治疗

成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨病,是一种危害大、致残率高的单基因遗传性骨病。新生儿患病率约为1/15000~20000。OI的现有治疗仅为对症治疗,本文就OI药物治疗展开综述,试图归纳目前用于OI治疗的药物种类,包括双膦酸盐、地舒单抗、硬骨抑素抗体、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)类似物、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)抗体和生长激素(growth hormone,GH)等,并对各类药物的作用机制、治疗效果及安全性等进行讨论。

构建髓系细胞特异性Clcn7突变骨硬化症小鼠模型和表型研究

目的构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠模型,并进行表型研究。方法构建条件性敲入Clcn7基因p.G763R错义突变小鼠,并与溶菌酶M启动子-重组酶转基因小鼠(LysM cre)交配繁殖,最终获取髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠。利用Micro CT分析不同基因型小鼠骨微细结构的差异,利用HE染色观察骨组织形态学改变。诱导原代破骨细胞,通过实时荧光定量PCR技术检测破骨细胞分化和成熟相关基因表达水平。利用骨吸收陷窝实验观察破骨细胞功能。结果4周龄时纯合突变小鼠体重较野生型小鼠减轻[(12.000±1.666)g对(15.630±2.314)g,P=0.021],股骨长度较野生型缩短[(1.160±0.096)cm对(1.300±0.082)cm,P=0.037)]。Micro CT发现纯合突变小鼠骨密度在4周龄时较野生型小鼠显著增加[(0.753±0.002)g/cm^(3)对(0.143±0.034)g/cm^(2),P=0.003],而杂合突变小鼠骨密度在8周龄时增加明显[(0.236±0.021)g/cm^(3)对(0.180±0.020)g/cm^(3),P=0.030]。HE染色发现纯合突变小鼠骨髓腔消失,松质骨骨小梁数量显著增多,软骨肥大区增宽;杂合突变小鼠骨小梁较野生型小鼠增多。体外实验中,杂合突变小鼠破骨细胞数量较野生型无明显变化(P=0.358),但破骨细胞面积增大[(3.590×10^(6)±0.911×10^(6))μm^(2)对(1.352×10^(6)±0.260×10^(6))μm^(2),P=0.043],骨吸收陷窝相关检测结果提示破骨细胞功能降低,而破骨细胞分化和成熟相关基因NFATc1、c-fos、Ctsk和Acp5表达水平均无显著变化。结论本研究成功构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的小鼠,突变型小鼠破骨细胞功能受损,骨量显著增加且股骨变短,为后续机制研究和治疗探索提供工具。