一例GATA6基因变异引起儿童特殊类型糖尿病的临床特点及基因变异分析

一例男性患儿,2岁,2018年11月30日因“多饮、多食、多尿伴血糖升高两周余”就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心。患儿表现为匀称性矮小[身高81 cm(-2.2标准差),体重9.8 kg(-2.1标准差),体重指数14.94 kg/m^(2)(P_(10)~P_(15))],无特殊面容及躯体特征。实验室检查显示,其糖化血红蛋白为14%,空腹C肽为0.3 ng/mL,胰岛自身抗体阴性。口服葡萄糖耐量试验结果提示,空腹和负荷后血糖显著升高,但仍有部分胰岛功能留存(负荷后C肽较基线升高1.43倍)。基因测序提示患儿存在GATA6基因c.1366C>T(p.R456C)杂合变异,确诊为特殊类型糖尿病。该患儿既往有先天性心脏病,11月龄时先天性心脏病术后出现一过性高渗性高血糖状态。患儿确诊后采取胰岛素替代治疗,但不规则随访,最近随访距离确诊糖尿病约3.5年(患儿5岁11个月),患儿空腹血糖6.0~10.0 mmol/L,餐后2 h血糖多数17.0~20.0 mmol/L。

4例女性Prader-Willi综合征患儿的内分泌代谢特点

4例Prader-Willi综合征(PWS)患儿均为女性,确诊年龄6~12岁,均有肥胖,特殊面容,发育迟缓、智力障碍等临床表现,遗传学检测提示其中2例为15q11.2-q13区域父源性缺失,1例为15q11.2-q13区域母源性同源二倍体,1例15q11.2-q13区域未发现异常。4例患者存在不同程度的内分泌代谢紊乱:2例身材矮小,其中1例第二性征延迟,另1例合并2型糖尿病;1例表现为胰岛素抵抗,无乳腺发育;1例患儿的身高处于P_3~P_(10),性早熟。PWS患者存在多种内分泌功能紊乱,长期内分泌专科随访及管理十分重要。

Kallmann综合征临床特点及基因型分析

目的分析Kallmann综合征(Kallmann syndrome,KS)患儿的临床及基因型特点,加强对该病的认识。方法回顾性分析20例确诊KS患儿的临床特点、全外显子基因测序结果以及治疗效果。结果20例患儿中男性17例,女性3例,平均诊断时年龄为13.13岁。男性患儿表现为小阴茎、睾丸体积小以及双侧隐睾,女性表现为原发性闭经及乳房无发育。完善中国气味识别测试提示93.75%(15/16)患儿有嗅觉丧失。KS患儿可能合并其他系统表现,包括神经发育迟缓、智力低下、指趾骨异常、听力障碍及先天性唇腭裂等。全外显子基因测序发现累及6个致病基因(FGFR1,CHD 7,SOX 10,PROKR 2,KAL 1,SOX 2)的12个变异位点,分子诊断率达63.16%(12/19)。接受脉冲式GnRH泵治疗后患儿睾丸体积、阴茎长度、阴茎周长、T、LH、FSH均有显著改善,且无明显不良反应。结论应用中国气味识别测试能更精确地评估KS患儿嗅觉功能。全外显子基因检测有助于提高该病的分子诊断,帮助此类罕见病患儿尽早明确诊断。脉冲式GnRH泵治疗有助于促进KS患儿的性征发育且无明显不良反应。

六例KIF1A基因变异相关常染色体显性遗传神经发育障碍患儿临床和遗传学分析

目的:分析驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)基因变异致常染色体显性遗传神经发育障碍患儿的临床和遗传学特点。方法:收集并回顾性分析2018至2020年在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的6例KIF1A基因新生杂合变异患儿的临床及基因检测资料。致病性变异的确定基于对先证者行全外显子组基因测序,同时使用桑格测序对家系成员进行验证,并进一步采用生物信息学方法分析变异对蛋白三维结构以及稳定性的影响。结果:6例患儿中男性4例,女性2例,确诊年龄7月龄~18岁。6例患儿自幼即有不同程度的大运动发育迟缓,其中4例可走路患儿存在步态异常或易摔倒;2例患儿同时合并智力发育迟缓、癫痫以及眼部发育异常。基因检测发现6例患儿均存在KIF1A基因杂合新生突变,包括4个错义突变和1个剪接突变。除c.296C>T(p.T99M)和c.761G>A(p.R254Q)外,c.326G>T(p.G109V)、c.745C>G(p.L249V)和c.798+1G>A均未曾报道。生物信息学分析表明G109V和L249V可损害其与邻近氨基酸残基的结合从而损害蛋白质功能,并降低蛋白质的稳定性,评估为“可能致病”;而c.798+1G>A可能导致KIF1A蛋白运动结构域中一个α螺旋结构严重受损,评估为“可能致病”。结论:KIF1A基因变异相关疾病临床异质性较强,大运动发育迟缓以及步态异常是临床常见的特征,其中T99M变异携带者的临床症状较重,R254Q变异携带者症状相对较轻。

PIK3CA基因相关过度生长综合征群的诊治规范:国际专家共识

PIK3CA基因激活突变所导致的一系列发育障碍表型谱被统称为PIK3CA基因相关过度生长综合征群(PIK3CA-related overgrowth spectrum,PROS)。临床表现分型众多,各型分类见表1A。由于基因变异发生在受精卵形成后,临床表型为嵌合体,因此PIK3CA基因变异在外周血中的阳性检出率很低,通常需要非血液标本或通过组织活检来发现超低频嵌合体。PIK3CA基因激活变异的作用为促生长,变异导致的表型取决于基因变异发生的时间、组织细胞类型、变异细胞的分布以及变异的激活强度。

左旋门冬酰胺酶对糖代谢的影响

左旋门冬酰胺酶(lasparaginase,lAsp)是临床主要使用的抗肿瘤药物之一,它通过耗竭肿瘤细胞中的天冬酰胺来产生抗肿瘤的效果。lAsp是一种毒性较大的药物,它会对人体内的糖代谢产生不良的影响,造成血糖异常升高,严重的会导致酮症酸中毒。lAsp引起血糖升高曾被认为是由于药物引起的免疫反应,引起胰岛素受体下调造成的。近年的观点则认为是lAsp直接损害了胰岛中的β细胞的结构和功能而引起的。目前临床对于lAsp引起的血糖升高采取的措施是停用药物和使用胰岛素。

GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析

目的对GRIN1基因突变相关发育迟缓患儿的临床特征及基因突变特点进行分析。方法收集2例发育迟缓患儿的临床资料,对2例患儿及其父母进行靶向基因测序(TGS)。结合文献分析发育迟缓患儿的临床特征和基因突变特点。结果2例患儿均表现为精神发育迟缓、语言落后、运动落后,无特殊面容,无癫痫,其中1例合并矮小症。TGS结果显示,2例患儿均存在GRIN1基因变异,1例为“错义变异c.1672T>G,p.Phe558Val(杂合)”,1例为“错义变异c.1852G>A,p.Gly618Ser(杂合)”,2例患儿的父母该位点均为正常基因型。结论2例发育迟缓患儿的GRIN1基因变异为新发现的变异。TGS有助于明确发育迟缓患儿的分子机制。

假性醛固酮减少症Ⅰ型患儿2例临床与基因分析

目的了解2例假性醛固酮减少症Ⅰ型患儿的临床和SCNN1A基因突变特点。方法对2例疑难病例患儿及其父母进行SCNN1A基因检测,结合临床表现和文献复习对患儿进行诊治。结果 2例患儿经基因检测确诊为假性醛固酮减少症Ⅰ型。经补钠降钾对症治疗后,2例患儿的血电解质均恢复正常,生长发育同正常同龄儿。结论对表现为低钠性脱水、高血钾和代谢性酸中毒患儿进行鉴别诊断时,需考虑假性醛固酮减少症的可能。基因检测有助于早期诊断和正确治疗。

Sotos综合征患儿临床特征及基因变异分析

目的分析1例误诊为性早熟的Sotos综合征患儿的临床特征及基因变异特点。方法回顾性分析1例误诊为性早熟的Sotos综合征患儿的临床资料及相关实验室检查结果。结果患儿临床表现为生长过快、发育落后、特殊面容(大头颅、前额突出、下颌窄、高腭弓)。外院误诊为性早熟,给予醋酸曲普瑞林治疗15个月,生长速度未见减缓。基因测序显示患儿核受体结合SET域蛋白1(NSD1)基因(NM_022455.4)存在“错义变异c.5854C>T(p.Arg1952Trp)(杂合)”,其父亲携带该位点变异(杂合)。按照美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)变异分类标准,归类为“可能致病性变异”。结论该患儿确诊为Sotos综合征,NSD1基因突变是其致病原因。Sotos综合征以身高增长过快为主要表现,伴随骨龄显著提前,不能仅靠性激素激发试验结果与性早熟鉴别,临床应严格评估第二性征发育,避免误诊。

小于胎龄儿Clock、Bmal1基因表达与胰岛素、胰岛素样因子-1水平的临床研究

目的探讨小于胎龄儿(SGA)胎盘血、脐带血淋巴细胞中Clock、Bmal1基因表达及与胰岛素、胰岛素样因子-1(IGF-1)的相关性。方法选择2013年1—12月新生儿67例,其中SGA 31例,适于胎龄新生儿(AGA)36例;采用酶化学发光法测定脐带血、胎盘血胰岛素、IGF-1,采用竞争性RT-PCR法测定胎盘血、脐带血淋巴细胞中Clock、Bmal1基因表达水平。结果SGA组出生体重、BMI、身高、胎盘血胰岛素和IGF-1水平、脐带血胰岛素和IGF-1水平均低于AGA组(均P<0.05);胎盘血、脐带血胰岛素水平,脐带血IGF-1水平与出生体重均存在相关性(均P<0.01)。SGA组胎盘血、脐带血淋巴细胞中Bmal1基因表达水平均高于AGA组(均P<0.01);而Clock基因表达水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。脐带血、胎盘血淋巴细胞中Clock、Bmal1基因表达水平与出生体重、胰岛素、IGF-1水平均无相关性(均P>0.05)。结论 SGA血清胰岛素和IGF-1水平较低,脐带血、胎盘血淋巴细胞中Bmal1基因表达水平较高;新生儿生理节奏性的发展受母体生物钟节奏的影响。

《探索身高的真相,早期识别儿童生长发育障碍》答网友问(部分)

孩子的个子不高,但生长激素不缺乏,要干预吗:4岁半的孩子身高96厘米,其父亲身高176厘米,母亲身高162厘米。孩子的骨龄比实际年龄小1岁,生长激素激发试验提示孩子不缺乏生长激素。孩子的身高是否要尽早干预?还是观察一段时间再说?

儿童1型糖尿病合并普通变异型免疫缺陷综合征并携带信号转导与转录激活因子3基因新突变一例并文献复习

目的探讨1例儿童1型糖尿病合并普通变异型免疫缺陷综合征（CVID）致病基因并复习相关文献。方法分析2015年7月我院收治的1例1型糖尿病合并CVID的儿童患者的临床特点并抽提相关家系成员的基因组DNA，全外显子组测序并用Sanger测序验证。结果该患者基因检测证实信号转导与转录激活因子3（STAT3）基因存在杂合错义新生突变c.1073T〉C, P.Leu358Ser，该突变位于“DNA结合域”中，经SIFT、PloyPhen等功能软件预测，该变异可能影响STAT3蛋白结构域功能。结论本患者可能为第1例中国儿童1型糖尿病合并CVID患者，且携带STAT3基因新生突变，拓宽了STAT3基因突变的表型谱。

非甲状腺疾病综合征对儿童甲状腺功能的影响和预后

非甲状腺自身疾病的一些全身性疾病也可导致人体内甲状腺激素水平发生变化,称为非甲状腺疾病综合征(NTIS),其在儿童及成人中均可发生,儿童多见于新生儿、手术、重症监护室及遗传性疾病患者。脱碘酶活性、下丘脑-垂体-甲状腺轴、甲状腺激素结合蛋白、转运体、炎性因子及氧化应激等因素在NTIS的产生过程中起重要作用。NTIS预后往往具有适应性和自限性,关于疾病期间是否补充甲状腺激素的治疗目前仍存在争议,需进一步研究。

SPECC1L基因变异所致Teebi眼距过宽综合征患儿1例

目的探讨1例SPECCIL基因变异所致Teebi眼距过宽综合征1(TBHS1)患儿的临床特点及其致病机制。方法选取2021年7月13日于上海交通大学医学院附属儿童医学中心内分泌与遗传代谢科就诊的1例TBHS1患儿为研究对象。回顾分析患儿的临床资料,抽取患儿及其父母的外周静脉血样,采用全外显子组测序(WES)对患儿进行分析,针对候选变异进行Sanger测序家系验证与生物信息学分析。结果患儿为13岁男性,临床表现为生长发育迟缓。WES检测结果提示患儿SPECC1L基因存在c.1244A>G杂合变异,Sanger测序验证为新发变异。该变异在HGMD与gnomAD等数据库中均未见收录;经PolyPhen-2、SIFT及Mutation Taster等在线软件预测,该变异可能影响蛋白结构域功能;经PyMOL软件预测,变异型SPECC1L蛋白(p.Gln415Arg)结构稳定性可能降低;参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关标准与指南,该变异被评级为致病性变异(PM6+PM1+PP4+PM2Supporting+PP3)。结论SPECC1L基因c.1244A>G杂合变异可能是该TBHS1患儿的遗传学病因。该变异的发现拓展了SPECC1L基因的变异与表型谱,为临床诊断该类患儿提供了更多的参考依据。

先天性肾上腺皮质增生症基因突变位点诊断方法的建立

目的 利用PCR产物直接测序、SNP位点分析和T-A克隆技术,建立先天性肾上腺皮质增生症的基因突变位点诊断方法.方法 收集临床诊断为21-羟化酶缺乏症（21-OHD）患者33例和17α-羟化酶缺乏症（17-OHD）患者2例及所有患者父母的外周血标本,以及105名健康对照者外周血标本.抽提外周血基因组DNA.根据CYP21A2基因与其假基因间的基因序列差异设计高特异性的PCR引物,扩增CYP21A2基因全长,通过PCR产物直接测序、SNP位点分析以及PCR产物T-A克隆分析检测CYP21A2基因突变.采用PCR扩增结合直接测序的方法进行CYP17A1基因突变的检测.结果 应用本研究建立的方法,可以对所有患者的基因突变进行诊断.33例21-OHD患者中,共发现13种不同形式的CYP21A2基因突变,其中IVS2-13A/C〉G、p. I172N和融合基因分别占32%（21/66）、27%（18/66）和15%（10/66）.91% CYP21A2基因突变源自于相应的假基因.2例17-OHD患者分别为CYP17A1基因IVS4-6A〉G纯合突变及CYP17A1基因p.487_489del纯合突变.所有患者基因突变均来自父母.健康对照者均未检测出基因突变.结论 本研究建立了先天性肾上腺皮质增生症基因突变位点的诊断方法,为临床提供了可靠的确诊依据.

婴儿失盐综合征4例病因分析及基因诊断应用价值探讨

目的探讨婴儿失盐综合征的病因及基因检测在病因诊断中的应用价值。方法收集2010—2014年上海交通大学附属上海儿童医学中心收治的4例表现为低钠高钾血症的失盐综合征患儿的临床资料、治疗随访情况,并采集该4例患儿及其父母的DNA进行基因检测。结果 4例患儿存在不同程度的失盐。通过基因检测,明确了其存在不同的致病基因突变:分别为CYP21A2基因存在剪接位点变异c.293-13A>G(杂合),小的重复c.923dup T,p.Leu308Phefs*6(杂合);DAX1基因存在小的缺失c.1334del C,p.Ala445Valfs*17(半合子);SCNN1A基因存在小的缺失c.del1311G,p.Arg438Glyfs*43(杂合),剪接位点变异c.1439+1G>C(杂合);CYP11B2基因存在剪接位点变异c.240-1G>A(杂合),无义变异c.1009C>T,p.Gln337*(杂合)。结合临床表现,分别诊断为:先天性肾上腺皮质增生症(21-羟化酶缺乏症);先天性肾上腺发育不良;假性醛固酮减少症I型;醛固酮减少症。结论婴儿失盐综合征病因复杂,容易误诊,基因检测有助于早期明确诊断,进行针对性治疗。

携带16号染色体单亲二倍体合并ORC6基因新突变的Meier—Gorlin综合征一例

目的探讨1例因“生长发育迟缓伴小耳畸形”就诊的11岁男童的病因及临床特点。方法收集患儿的临床资料并进行生化检测、染色体芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）、下一代基因测序以及Sanger测序。结果患儿存在宫内发育迟缓、出生后持续生长迟缓、小耳畸形、髌骨发育不良三联征以及特殊面容和正常促性腺激素性发育不良（小睾丸）。基因检测发现其16号染色体为单亲二倍体且存在ORC6基因c．67A〉G（P．Lys23Glu）纯合新突变。结论患儿可能为中国首例男童16号染色体为单亲二倍体合并ORC6基因纯合新突变导致的Meier-Gorlin综合征，该ORC6基因新突变经Alamut功能软件预测可能影响蛋白结构域功能。

Bloom综合征一家系的临床特征与BLM基因变异分析

目的 分析Bloom综合征患儿的临床特征及基因变异.方法 分析归纳2009年1月至2017年6月期间在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心随访的2例Bloom综合征同胞姐弟的临床特点,2015年提取患儿及其父母亲外周血全基因组DNA,用Illumina测序平台进行高通量测序,检测基因变异位点.结果 患儿为同胞两姐弟,因“身材矮小,身高增长缓慢”就诊,足月顺产,母孕产史无异常,均有喂养困难,营养不良.体格检查：匀称型身材矮小,反应迟钝,有长脸、小下颌、颧骨高的特殊面容.先证者8岁3月龄初次就诊,身高99.7 cm,体质指数12.07 kg/m^2,头围45.5 cm,出生体重1.6 kg,反复呼吸道感染及中耳炎病史.先证者胞弟3岁11月龄初次就诊,身高86.6 cm,体质指数14 kg/m^2,出生体重1.95 kg,16月龄因“头围36 cm”诊断为小头畸形,有反复呼吸道感染及鼻窦炎病史.随访8年,均未发现蝶形红斑样皮疹,均未发现肿瘤的临床征象.基因分析提示先证者及同胞弟弟的BLM基因均携带c.772_773delCT（p.Leu258Glufs＊7）和c.959＋2T＞A复合杂合变异,分别遗传自其父母,搜索文献及数据库无c.959＋2T＞A变异的报道.结论 Bloom综合征主要表现为身材矮小、小头畸形、特殊面容,喂养困难,免疫功能低下,可无蝶形红斑样皮肤改变.BLM基因c.959＋2T＞A为新发现的致病性变异.

一例携带PCNT基因复合杂合新突变的MOPDⅡ男孩病例报道及文献复习

小头畸形-骨发育不良-原基性侏儒综合征Ⅱ型（Microcephalic or Majewski′s osteodysplastic primordial dwarfism type Ⅱ，MOPD Ⅱ）主要由中心体粒周蛋白（Pericentrin，PCNT）基因功能性突变所引起，临床上极其罕见。本文报道1例13岁男孩，因＂身高增长缓慢13年余，肤色加深半年余＂入院，除MOPD Ⅱ表现外还合并完全性生长激素缺乏症、2型糖尿病、高血压和黑棘皮病，多发牛奶咖啡斑。但头颅磁共振无动脉瘤等血管畸形。二代测序显示患者PCNT基因存在无义突变c.502C〉T（p.Gln168＊杂合突变）和c.3103C〉T（p.Arg1035＊杂合突变），均为新突变，其父携带无义突变c.3103C〉T（p.Arg1035＊杂合突变），其母携带无义突变c.502C〉T（p.Gln168＊杂合突变）。给予患儿二甲双胍片等治疗后，其血糖趋于正常，黑棘皮较治疗前减轻。针对PCNT基因突变的MOPD Ⅱ患者，需要定期评估血管异常情况。

常染色体显性遗传的低钙血症一例并文献复习

常染色体显性遗传的低钙血症1型（ADH1）和ADH2分别是由钙敏感受体（Calcium-sensingreceptor，CaSR）和G蛋白亚单位a-11（GNA11）基因的激活突变所致。ADHl患病率大约为1／70000，在国内尚无相关病例报道。因ADH1有高发的肾脏和基底神经节异位钙化的风险，而常见药维生素D衍生物的不适当使用会增加肾钙化风险，因此，对这类患者的正确识别和合理治疗尤其重要。