二肽基肽酶-4抑制剂构效关系研究进展

二肽基肽酶-4(DPP-4)是治疗2型糖尿病的新靶点,强效和选择性DPP-4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点。本文以已上市或进入Ⅲ期临床研究的DPP-4抑制剂为切入点,综述最近几年小分子DPP-4抑制剂的构效关系研究进展。

胆汁酸受体TGR5激动剂研究进展

临床上依然需要新型的2型糖尿病治疗药物。胆汁酸受体TGR5是新发现的糖尿病药物靶点,一般认为TGR5激动剂可在降血糖的同时改善肥胖。本文介绍了受体TGR5的概况、与TGR5相关的生理功能,以及作为候选药物的甾体类和非甾体类TGR5激动剂的研究状况。

长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展

新型2型糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与传统降糖药物相比,具有促β细胞增生、稳定患者血糖水平和减轻体重等特点。通过对GLP-1及其类似物exendin-4进行结构修饰已获得一系列长效GLP-1受体激动剂。本文基于对GLP-1受体及其受体结构和功能的认识,对长效GLP-1受体激动剂的研究进展进行综述。

细菌硝酸盐还原中的关键酶影响细菌耐药性的研究进展

硝酸盐的还原是细菌氮代谢中最重要的生化反应之一。随着对细菌耐药机制的不断探索,氮代谢过程尤其是某些代谢酶对细菌耐药性的影响得以揭示。作为硝酸盐还原过程中的关键代谢酶,硝酸还原酶(nitrate reductase,NR)与亚硝酸还原酶(nitrite reductase,Ni R)不仅催化着细菌体内硝酸盐的一系列还原反应,还从多方面影响了细菌的耐药性。本文综述了NR/NiR与细菌耐药性之间关系的最新研究进展,以期为新药物靶标的发现及提出新治疗措施提供依据。

棕榈酰三肽-5皮肤美白功效及机制研究

采用MTT法检测细胞存活率,利用α-促黑素(α-MSH)诱导的B16小鼠黑色素瘤细胞模型和UVB照射诱导豚鼠皮肤色素沉着模型对棕榈酰三肽-5的美白功效进行评价。研究了其对细胞内酪氨酸酶活性、小眼畸形相关转录因子(MITF)和酪氨酸酶m RNA水平的影响。结果表明,棕榈酰三肽-5能够显著降低上清及细胞内的黑色素水平且无细胞毒性。进一步研究发现,棕榈酰三肽-5通过抑制酪氨酸酶活性,下调MITF和酪氨酸酶的mRNA水平,从而抑制黑色素的生成。在动物模型中,棕榈酰三肽-5能够显著降低UVB照射诱导的豚鼠皮肤色素沉着和黑色素分布区域灰度值(P<0.05)。

西他列汀合成路线图解

西他列汀（sitagliptin,1）,化学名为（2R）-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7（8H）-基]-1-（2,4,5-三氟苯基）-丁-2-胺,是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂,2006年10月,其磷酸盐（商品名Januvia）作为首个DPP-Ⅳ抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。1有一个手性中心，其构型为R型，合成关键主要为杂环3-三氟甲基．[1，2，4]三唑[4，3．α]哌嗪（9）的制备和手性的引入。

格尔德霉素分离纯化工艺的研究

为建立吸水链霉菌SIPI-A.2030发酵液中格尔德霉素的分离纯化工艺,通过静态筛选得到了对格尔德霉素(GDM)具有较强吸附能力并易于解吸的大孔吸附树脂HZ803,优化了其对GDM发酵液的吸附、解吸性能,确立了中试制备高纯度GDM的工艺路线。研究发现:大孔吸附树脂HZ803对GDM的最佳吸附pH值为6.0～6.5,最佳吸附体积流量1 mL/min,最佳吸附浓度选择原始浓度,梯度洗脱可将其纯化至80%以上。树脂层析后,经过进一步的酸性氧化铝层析、结晶纯化,最终制得的产品纯度达99.9%,总收率达75%。该工艺易于放大,适用于GDM的大量工业制备。

多肽偶联药物的研究进展

多肽偶联药物(PDC)是将细胞靶向多肽和药物分子偶联,以增强药物的靶向性。本文主要概述已进入临床研究的PDC及其对应的靶向肽。

L-核苷类化合物的合成方法综述

由于L-核苷类化合物具有良好的抗病毒活性及较低的毒性,其合成研究已经成为核苷化学的热点之一。本文按不同的起始原料,对已上市及进入临床研究的L-核苷类药物,如恩曲他滨、克拉夫定、替比夫定和左利巴韦林等,以及一些具代表性的活性化合物的合成方法进行了综述。

产帕曲星菌株的选育、抗菌物质纯化及结构鉴定

链霉菌SIPI-A.2020是本实验室分离保藏的一株可能产生帕曲星的放线菌,本文对此菌株培养与发酵、抗菌活性物质的分离纯化及其结构验证进行了研究。经过菌种选育与发酵条件优化,与出发菌株相比,主要发酵产物X的发酵效价提高89.3%;通过对发酵液的分离纯化,得到了HPLC纯度分别为96.3%和95.6%的两个组分,经进一步UV、MS、NMR等分析,验证其为帕曲星B和帕曲星A。

银杏叶中银杏内酯A分离纯化工艺研究

目的:建立一种简易的自银杏叶中提取、分离和纯化银杏内酯A的方法。方法:依次通过乙醇溶液搅拌提取、乙酸乙酯萃取、大孔树脂吸附与洗脱及结晶和重结晶对银杏叶中的银杏内酯A进行分离纯化。以银杏内酯A的得率和纯度为指标,对银杏内酯A的分离纯化工艺进行优选。结果:确定银杏内酯A提取、分离和纯化的最佳工艺条件为:将银杏叶乙醇提取物混悬液的酸碱液调节至pH3后进行萃取;选择NM100树脂为固定相,萃取物溶液调节至pH3后上柱,流速控制为1 mL.min-1,再以体积分数为30%和50%的乙醇溶液进行梯度洗脱;收集50%乙醇洗脱液,浓缩后4℃下静置过夜,得粗晶体并进行重结晶,体系中乙醇与水的体积比为2∶1。该工艺制得的银杏内酯A晶体纯度高于99%,总收率约为60%。结论:该工艺稳定、简便易行,适合工业化大生产。

松茸及多种植物提取物的美白功效研究

目的评价松茸、桑白皮、虎杖及葛根提取物对酪氨酸酶活性及黑色素合成的抑制作用,为美白类产品的开发提供试验依据。方法测定不同浓度松茸、桑白皮、虎杖及葛根提取物对酪氨酸酶活性,B16细胞增殖的影响及对B16细胞内黑色素含量及酪氨酸酶活性的抑制作用。以阳性药光甘草定作为对照。采用SigmaStat软件进行统计学处理。结果在B16细胞模型中,松茸提取物抑制活性优于桑白皮、虎杖和葛根提取物(P<0.05),高浓度(25 mg/L)松茸提取物对黑色素合成及酪氨酸酶活性的抑制率分别为(46.70±7.79)%和(65.73±0.58)%,与光甘草定的作用效果相当[抑制率分别是(30.48±3.05)%和(73.53±0.80)%]。结论高浓度松茸提取物对酪氨酸酶活性及黑色素合成的抑制作用与光甘草定相当,其作为天然来源的皮肤美白剂具有一定的开发潜力。

工厂化培育北冬虫夏草子实体替代野生虫草的药效学研究

目的探讨工厂化培育的北冬虫夏草子实体的动物体内药效学参数。方法健康ICR小鼠或Wistar大鼠分成空白对照组、模型组和给药组,予北冬虫夏草子实体和野生虫草持续给药后,分别检测各组负重持续游泳时间和常压耐缺氧时间、小鼠脾淋巴细胞增殖和NK细胞活性、对CCl4引起的小鼠急性肝损伤的保护作用、对庆大霉素引起的大鼠急性肾损伤的保护作用。结果高剂量北冬虫夏草子实体可延长小鼠持续游泳和常压耐缺氧的平均存活时间至29.05%和31.08%;增加小鼠脾淋巴细胞增殖和NK细胞的活性;明显降低庆大霉素诱发的小鼠肾损伤导致的尿液异常,对BUN和Cr的缓解率分别为71.09%和44.96%,对CCl4诱发的小鼠转氨酶升高,特别是ALT的缓解率为37.82%。结论工厂化培育的北冬虫夏草子实体在保护肝、肾损伤、耐缺氧、抗疲劳以及增强免疫力方面与同剂量野生冬虫夏草相当,值得进一步开发。

虫草活力素抗肿瘤药效学研究

目的探讨虫草活力素的抗肿瘤及增强免疫的作用。方法接种动物或人体肿瘤后虫草活力素联合放化疗,计算抑瘤率、合并效应或生命延长率;制备脾细胞悬液,进行免疫学试验,计算免疫指标促进率;环磷酰胺造模后连续给药24 d,计算白细胞数改变值。结果虫草活力素与化疗药联用对小鼠肝癌、肺癌和肉瘤、人体乳腺癌和肺癌的生长抑制和生命延长均有不同程度的作用;对荷瘤小鼠的免疫功能有明显的促进作用;对小鼠白细胞降低有明显的治疗作用,疗效好于单独用药。结论虫草活力素具有抗肿瘤、增强免疫、联合放化疗增效及抗白细胞减少等作用。

重组人淋巴毒素α衍生物的药动学研究

目的评价重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)在大鼠体内的药动学。方法大鼠静脉注射不同剂量125I标记重组人淋巴毒素α衍生物(125Ⅰ-rhLTα-Da)后,采用同位素示踪法检测不同时间点的血液和尿粪标本中的总放射性量,血浆样本同时以三氯乙酸(TCA)沉淀法检测放射性量,分析药动学参数。结果大鼠静脉注射不同剂量(25、75和225μg/kg)125Ⅰ-rhLTα-Da,其血药浓度-时间曲线符合二室模型特征,血浆分布半衰期(t1/2α)分别为0.641、0.677和0.616 h(TCA沉淀法对应的t1/2α为0.626、0.632和0.594 h),消除半衰期(t1/2β)分别为11.356、13.373和16.033 h(TCA沉淀法对应的t1/2β为11.329、14.437和12.891 h),血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和剂量呈正相关。结论 rhLTα-Da在大鼠体内的吸收、分布和代谢符合二室模型特征,消除速度较慢,但不易蓄积。

聚乙二醇化降纤酶在大鼠体内的药动学研究

目的评价聚乙二醇化修饰对降纤酶在大鼠体内药动学参数的影响。方法大鼠静脉注射不同剂量^(125)I标记的聚乙二醇化降纤酶(PEG-降纤酶),于给药后各时间点采集血样、尿粪样本和胆汁样本,并于不同时间点处死的大鼠脏器样本,采用总放射性法和三氯醋酸(TCA)沉淀法观察PEG-降纤酶在大鼠体内的血药浓度及组织分布,药物体内半衰期以及药-时曲线下面积(AUC)等药动学参数。结果大鼠静脉注射3种剂量(2、6和18U/kg)PEG-降纤酶,其药-时曲线符合:室模型特征,平均分布半衰期(t_(1/2a))分别为(1.13±0.57)、(1.52±0.96)和(1.99±0.71)h:平均消除半衰期(t_(1/2β))分别为(19.37±1.68)、(20.73±3.99)和(21.14±3.98)h;AUC与剂量呈正相关(r=0.999 3):大鼠静脉注射PEG-降纤酶6 U/kg,药物迅速进入血液循环,与血浓度比较,组织中含量相对较低,药物进入体内主要分布于肾、肺、肝、心、卵巢、脾、胃、大肠、小肠和膀胱等,0.5 h达血药峰浓度;PEG-降纤酶主要随尿液排泄,144 h内尿液、粪便和胆汁的排泄率分别为给药剂量的91.33%、6.74%和4.57%。结论与未经修饰的原型降纤酶相比,经PEG修饰的降纤酶t_(1/2β)延长,可达到长效目的 。

人源性肿瘤组织异种移植模型的研究进展

人源性肿瘤组织异种移植(PDTX)模型在肿瘤治疗及药物研发中发挥着越来越重要的作用,PDTX模型有着较好的预知性、保真性以及基因稳定性。本文概述PDTX模型及其应用,综述其应用前景及不足,旨在为肿瘤的个体化治疗提供新的研究方向。

2-脱氧葡萄糖联合雷帕霉素诱导结肠癌HCT-116细胞的凋亡作用研究

目的研究2-脱氧葡萄糖联合雷帕霉素对人结肠癌的抗肿瘤作用。方法运用MTT细胞增殖试验、克隆形成试验以及Transwell侵袭试验考察药物对HCT-116细胞株的增殖、克隆及侵袭的影响,通过蛋白印迹技术分析信号通路蛋白cleavedCaspase-3、Bax/Bcl-2、LC3-II、Akt、S6K的变化情况,进行初步的机制研究。结果 MTT试验显示,2-脱氧葡萄糖可增强雷帕霉素对HCT-116细胞增殖、克隆和侵袭的抑制作用。蛋白印迹分析表明,高剂量2-脱氧葡萄糖可引起Bax/Bcl-2比值增加,活化Caspase-3,引起细胞凋亡;低剂量2-脱氧葡萄糖可拮抗雷帕霉素对肿瘤细胞生长和增殖的抑制作用。结论 2-脱氧葡萄糖通过抑制肿瘤细胞的糖酵解,增强雷帕霉素对结肠癌HCT-116细胞凋亡的诱导作用。

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注。本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发。

定量整体放射自显影测定D-甲基苯丙胺在小鼠脑内的分布

目的测定D-甲基苯丙胺在小鼠脑内的分布。方法小鼠尾静脉给予2 mg/kg(10μCi 14C-甲基苯丙胺),分别在给药后5、15、30和60 min处死,应用定量整体放射自显影技术,测定D-甲基苯丙胺在脑中的分布。结果 D-甲基苯丙胺在小鼠脑内5、15和60 min时药物分布分别为(52.41±4.5)(19.50±3.88)和(18.67±1.03)n Ci/g,此外,30 min冠状切片发现药物在脑各区域是均匀分布。结论 D-甲基苯丙胺在小鼠脑内快速分布而消除较慢,且为广泛均匀分布。