上海医药工业研究院近十年创新药物研究进展

近10年来上海医药工业研究院(简称"我院")在创新药物研究领域围绕中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、心脑血管系统疾病等开展原创性新药研发,取得了一定成绩。本文梳理了我院近10年在国内外期刊公开发表的部分研究论文,综述了上述领域的原创性新药研究概况。其中抗脑中风I类新药"盐酸非那嗪奈注射液"于2006年获得临床批件,此外在抗抑郁症、抗精神分裂、中枢镇痛、抗感染、抗恶性肿瘤、降血脂和糖尿病等新药领域方面,亦建立丰富的活性化合物库,为进一步发现候选新药奠定了基础。

藤黄中三萜成分的研究

采用正相、反相硅胶柱色谱法和半制备型高效液相色谱法对中药藤黄（Garcinia hanburyi Hook．f）中的三萜类化合物进行了分离和纯化，通过NMR谱鉴定共得到10个化学成分：白桦脂酸（1）、α-香树精（2）、羽扇豆醇（3）、β-香树素（4）、麦珠子酸（5）、蒲公英甾醇（6）、鲍尔烯醇（7）、丁酰鲸鱼醇（8）、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸（9）和山楂酸（10）。其中，化合物3和4为首次从该植物中得到，化合物5—10为首次从该属植物中分离得到。

抗抑郁新化合物SIPI-C和SIPI-F对PC12细胞内游离钙离子浓度的影响

目的研究抗抑郁新化合物SIPI-C和SIPI-F对PC12细胞内游离钙离子浓度([Ca2+]i)的影响,初步探讨其神经毒性的机制。方法 接种PC12细胞于经胶原Ⅰ包被的培养皿,加入钙离子荧光探针Fluo-3/AM染色后,用激光共聚焦显微镜分别记录①有钙外液中,10μmo.lL-1的SIPI-A,B,C和F对PC12细胞[Ca2+]i的影响;②有钙外液中,1,10和100μmol.L-1的SIPI-C和SIPI-F对[Ca2+]i的影响;③有钙外液中,硝苯地平10μmo.lL-1对10μmo.lL-1的SIPI-C或SIPI-F作用的影响;④无钙细胞外液中,10μmo.lL-1SIPI-C和SIPI-F对[Ca2+]i的影响。结果 有钙外液中,SIPI-A 10μmol.L-1给药后[Ca2+]i下降,10μmol.L-1的SIPI-B,SIPI-C和SIPI-F分别使[Ca2+]i增加27%(P<0.05),84%(P<0.05)和87%(P<0.01);SIPI-C和SIPI-F明显升高[Ca2+]i;同时给予SIPI-C 10μmol.L-1和硝苯地平10μmo.lL-1或SIPI-F 10μmo.l L-1和硝苯地平10μmo.lL-1,给药后荧光强度立即上升达到峰值,随后下降,[Ca2+]i分别增加24%和15%(P<0.05)。在无钙外液中,SIPI-C和SIPI-F 10μmo.lL-1分别使[Ca2+]i增加16%和18%(P<0.01)。结论 抗抑郁化合物SIPI-C和SIPI-F可以引起PC12细胞中[Ca2+]i显著增加,此影响可能与其神经毒性有关。

新型PLK1抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂,测试其对PLK1激酶的体外抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物,通过骨架跃迁和生物电子等排等方法,设计并合成新型PLK1抑制剂,采用均相时间分辨荧光法测定目标化合物对PLK1激酶的体外抑制活性。结果与结论共合成了14个目标化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。活性结果表明化合物5a、5e、5i、5j和9b具有较强的PLK1抑制活性,IC50值分别为9.01、3.11、6.47、2.65、7.41 nmol·L-1,均优于阳性对照药伏拉塞替(IC50值为9.59 nmol·L-1),其中化合物5e和5j可作为优选化合物进行深入研究。

治疗新型冠状病毒肺炎的国内临床试验化学药物简介

本文总结了目前国内用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)临床试验的22个化学药物的化合物专利、作用机制、适应证、剂型规格及合成路线等,以期为从事抗2019新型冠状病毒新药及仿制药研究的医药企业、研究机构提供有益参考。

新型c-Met抑制剂的设计合成及生物活性研究

目的设计合成一系列新型c-Met抑制剂,并评价其对c-Met激酶的抑制活性,探讨构效关系,为后续设计合成高活性化合物提供参考。方法以上市药物卡博替尼(cabozantinib)为基础,通过骨架跃迁和生物电子等排设计、合成具有新母核结构的c-Met抑制剂,采用均相时间分辨荧光法测定化合物对激酶c-Met的抑制活性。结果与结论合成了9个未见文献报道的新型c-Met抑制剂(包含不同母核结构),目标化合物结构均经MS、~1H-NMR谱确证。活性结果表明化合物7c、7f具有较强的c-Met激酶抑制活性,IC50值分别为4.01、0.137μmol·L^(-1)。

槲寄生属植物化学成分及药理活性研究进展

槲寄生属植物作为传统中药药用历史悠久,其化学成分主要为黄酮类、三萜类和苯丙素类等化合物。研究表明其具有抗肿瘤、免疫调节、降血糖、抗菌、抗衰老、抗氧化、抑制血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环和心血管系统(降压、抗心律失常、增加冠脉流量、改善冠脉循环、增强心肌收缩力、降低心肌耗氧量)等广泛的药理活性。通过对国内外有关槲寄生属植物的文献资料进行系统的整理,对其化学成分和药理作用进行总结,为槲寄生属植物的研究、开发和利用提供参考。

盐酸丙哌维林缓释胶囊体外释放度及体内外相关性

建立了盐酸丙哌维林缓释胶囊体外释放度的HPLC-UV测定方法,色谱柱为Shim-pack VP-ODS C18(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-0.05 mol/L磷酸盐缓冲溶液(70∶30),检测波长为230 nm。对影响盐酸丙哌维林缓释胶囊体外释放的各种因素进行了考察,最终确定采用小杯法,以蒸馏水250 mL为溶剂,转速为50 r/min,介质温度为(37±0.5)℃。对体外释放度数据进行多种模型拟合,确定盐酸丙哌维林缓释胶囊体外释放的最佳拟合模型为威布尔模型。采用Loo-Riegelman法计算盐酸丙哌维林缓释胶囊在健康受试者体内的吸收度,与体外释放度进行点对点相关水平分析。结果表明,其体内外相关性良好。

槲寄生化学成分的研究

对槲寄生干燥茎叶的化学成分进行研究。采用反复硅胶、Sephadex LH-20及ODS等柱色谱技术进行分离纯化，根据理化性质及波谱分析鉴定化合物的结构。槲寄生干燥茎叶用95％乙醇提取浓缩后用水-氯仿萃取。其中水部位经D101型大孔树脂水：乙醇梯度（100：0～0：100）洗脱后得水和10％～95％乙醇6个部位，其中在95％乙醇中分离得到3个化合物，分别鉴定为鼠李秦素-3-O-β—D-[5″-（3-羟基-3-甲基戊二酸半酯）]-芹菜糖基-（1→2）-[6″-（3-羟基-3-甲基戊二酸半酯）]-O-β-D-葡萄糖苷（1）、鼠李秦素-3-O-β-D-[6″-（3-羟基-3-甲基戊二酸半酯）]-O—β—D-葡萄糖苷（2）和鼠李秦素-3-O—β—D-芹菜糖基-（1→2）-[6″-（3-羟基-3-甲基戊二酸半酯）]-O-β-D-葡萄糖苷（3）。其中化合物1为新的黄酮苷类化合物，命名为槲寄生新苷Ⅷ。

不同作用机制临床在研抗抑郁药物研究进展

目前上市的治疗抑郁症(major depressive disorder,MDD)药物存在一定的局限性,其不同的作用机制与药效及安全性密切相关,因此发现新作用机制的抗抑郁药为目前MDD治疗领域的重要研究方向。本文综述了目前处于临床研究阶段的部分主要抗抑郁药物,分析其作用机制,为研发新作用机制的抗抑郁药物提供参考。

芳烷基苯基哌嗪类衍生物的合成及镇痛活性研究

为寻找新型非阿片类中枢镇痛剂,以YX0611-1为先导化合物,设计合成了16个新化合物,结构经1H NMR及HR-MS分析验证。小鼠醋酸扭体法与热板法体内镇痛实验结果表明,化合物2、7、8、9、11和15具有明显的镇痛活性。阿片受体亚型μ、δ、κ的结合实验表明,活性化合物均不作用于上述阿片受体。初步毒性实验和药代动力学实验结果表明,化合物7具有较高的安全性及比YX0611-1更好的药代动力学性质,值得进一步深入研究。

4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的寻找新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂,探讨其初步构效关系。方法以恩替司他(MS-275)为先导结构,对其酶表面识别区、链接区及锌离子结合区进行改造,设计并合成了系列4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物。以取代4-羟基喹唑啉为原料,经氯代、氨解、水解制备苯甲酸类衍生物,然后与邻苯二胺或4-氟邻苯二胺经缩合反应制备目标化合物7a^7h;经体外组蛋白去乙酰化酶1抑制活性试验及对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性试验,进行目标化合物的活性评价。结果与结论共合成8个未见文献报道的新化合物,结构经质谱及核磁共振氢谱确认。体外初步活性试验表明,目标化合物均具有HDAC1酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。与MS-275相比,目标化合物对HDAC1酶抑制活性减弱,但化合物体外对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性却优于或相当于MS-275,其中化合物7g对HCT-116抑制作用的IC50值为0.245μmol·L-1,具有进一步研究价值。

对羟基苯乙酮衍生物的合成及其调节血脂活性研究

目的设计合成一系列对羟基苯乙酮衍生物,并测定其体内调节血脂活性。方法α-溴代对羟基苯乙酮分子中的溴原子被不同亲核试剂取代得到目标化合物A1～A4;α-溴代对羟基苯乙酮经Delepine反应、酰化反应得到目标化合物A5～A8;化合物A5～A7经氢氧化钠水解得到目标化合物A9～A11;1-叔丁氧基哌嗪与新戊酰氯缩合后,经三氟乙酸脱保护,再与α-溴代对羟基苯乙酮反应生成目标化合物A12。以对羟基苯乙酮、辛伐他汀、吉非罗齐为阳性对照药物,考察所合成化合物的调节血脂活性。结果与结论共合成了12个化合物,其中8个化合物为未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。活性测试结果表明,化合物A5、A8的活性与阳性药相当,具有显著的同时降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的活性,并且具有一定的升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。

抗肿瘤药idelalisib的合成工艺研究

目的合成磷酸肌醇3-激酶δ抑制剂idelalisib。方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料,与苯胺缩合得到2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,然后与N-Boc-L-2-氨基丁酸反应得到(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,经锌粉还原环合得到关键中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,该中间体经三氟乙酸水解脱Boc保护基得到5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,再与6-氯嘌呤反应制得目标物idelalisib。结果与结论改进后的新工艺路线总收率为22.2%(以2-氟-6-硝基苯甲酸计),纯度为99.2%(HPLC法)。该路线具有反应条件温和,原料价廉、易得,操作简单等优点。

(Z)-4-烷基硫基-5-烷基硫基次甲基-1-芳基-3-羟基吡咯酮类化合物的合成及升高白细胞活性研究

目的设计合成一系列(Z)-4-烷基硫基-5-烷基硫基次甲基-1-芳基-3-羟基吡咯酮类化合物,并测定其体内升高白细胞活性。方法以1,3-二氯丙酮为起始原料,与烷基硫醇发生取代反应,再与相应的芳香氨基化合物反应生成席夫碱,使用草酰氯关环,最后与酰氯衍生物酯化得到目标化合物。以赛格力(G-CSF)为阳性对照药物,考察所合成化合物的升高白细胞活性,活性数据以白细胞数和嗜中性粒细胞百分比为依据,同时以小鼠的状态作为初步判断毒性的依据。结果与结论共合成了18个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。活性测试结果表明,化合物Ⅰ5、Ⅰ16的活性与阳性药相当,具有显著升高白细胞活性。

布瓦西坦的不对称合成研究进展

布瓦西坦作为第3代抗癫痫药,拥有广阔的市场前景。本文对布瓦西坦的不对称合成路线进行调研、分析,最终确定路线4为优势路线,原料易得、收率高,适合工业化生产。

肉桂酰胺苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的:设计合成新型肉桂酰胺苯甲酰胺类化合物并测定其体外抗肿瘤活性。方法:采用药物设计拼合原理,将具有抗肿瘤细胞增殖活性的(取代)肉桂酰胺片段与组蛋白去乙酰化酶抑制剂CI-994融合设计化合物,以取代的肉桂酰胺为起始原料经过3步反应制备目标化合物5a^5q。结果:共设计合成17个未见报道的肉桂酰胺苯甲酰胺类衍生物,其结构均经1H-NMR和HRMS确证;体外HDAC1抑酶活性显示大部分化合物表现一定的抑酶活性,体外抗肿瘤活性研究表明化合物5q对HDAC1抑酶活性与阳性对照CI-994相当;体外抗肿瘤细胞增殖实验显示化合物5q对四株人源肿瘤细胞(Hut78,A549,U-937和PC-3细胞)抗增殖活性显著优于CI-994,同时对人正常胚肺细胞MRC-5(IC50>50μmol·L-1)无抑制活性。结论:化合物5q具有显著的抑酶活性及抗肿瘤增值活性,有进一步研究价值。

基于5-羟色胺转运蛋白和sigma-1受体的苯基哌嗪烷胺类化合物的设计、合成及抗抑郁活性研究

目的以5-羟色胺转运蛋白和sigma-1受体为靶点,设计合成苯基哌嗪烷胺类化合物及其衍生物,研究其体内外生物活性。方法以间氰基苯胺和氰基取代吲哚类化合物为起始原料,经还原胺化、烷基化反应,再与相应的苯基哌嗪类衍生物进行缩合制备系列化合物。经5-羟色胺再摄取抑制实验和sigma-1受体结合实验进行体外活性筛选,采用小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验对其中化合物39和42进行体内抗抑郁活性研究。结果与结论共合成36个未见文献报道的新化合物,经质谱和核磁共振氢谱确证结构。体内外药理研究表明:化合物39和42具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用和sigma-1受体高亲和力,Ki值分别为5.77 nmol·L^(-1)/49.95 nmol·L^(-1)和3.48 nmol·L^(-1)/3.30 nmol·L^(-1)。39在两种抑郁模型上均显示出良好的抗抑郁活性,具有作为新型抗抑郁活性分子进行深入研究的价值。

依托考昔(etoricoxib)有关物质的合成研究

目的探索依托考昔5个有关物质的合成方法,制备对照样品,用于依托考昔质量研究。方法以2-氨基-3-吡啶甲醛为原料,经氯化、微波催化环合制备杂质6-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1,8-二氮杂萘(1);在醋酸钯/Xantphos催化下,依托考昔与二甲胺盐酸盐经偶联反应制备杂质N,N,6'-三甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-(2,3'-联吡啶)-5-胺(2);依托考昔与间氯过氧苯甲酸(物质的量比为1∶1.1)经室温下氧化制备杂质5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1'-氧代-2,3'-联吡啶(3);依托考昔与间氯过氧苯甲酸(物质的量比为1∶3.0)经室温下氧化制备双氧化杂质5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,1'-二氧代-2,3'-联吡啶(4);以1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮为原料,经叔丁醇钾去质子化,与(E)-N-(2-氯-3-(二甲基氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲胺六氟磷酸盐缩合,然后在7.2 mol·L^(-1)盐酸羟胺溶液中加热环合,制备杂质5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧代-2,3'-联吡啶(5)。结果与结论本文定向合成了5个依托考昔的有关物质,其化学结构经MS、1H-NM R确证。所研究的杂质合成方法为杂质对照品的大量制备和依托考昔的质量研究奠定了基础。

5-HT再摄取抑制/5-HT受体亚型多重作用抗抑郁药物研究进展

抑郁症是一种慢性、反复发作的精神疾病,发病率呈逐年上升趋势。目前临床使用的抗抑郁药物存在有效率低、不良反应多及起效迟缓等缺陷,因此亟需开发起效快、更加安全有效的新型抗抑郁制剂。具有5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制(SSRI)和5-HT受体亚型多重作用的抗抑郁药,在有效性、安全性、起效时间及改善认知方面表现出较大优势,是目前抗抑郁新药研究的重要方向。其中,SSRI与5-HT_(1A)、5-HT_(2A)及5-HT_(2C)等受体组合的研究报道相对较多。本文对SSRI/5-HT受体亚型多靶点抗抑郁药的最新研究进展及本课题组的相关研究成果进行了综述。