原位红外技术在左氧氟沙星合成中的缩哌机理及其异位杂质探讨中的应用

目的研究左氧氟沙星合成中的缩哌机理及进行异位杂质形成机理的探讨。方法利用原位红外技术,对左氟羧酸缩哌制成左氧氟沙星的重要步骤进行了跟踪研究。结果最终捕捉到了中间过渡态的烯醇互变式的特征红外光谱,以及10号位Ar-F键受热消除后1567cm^(-1)特征峰消失的整个过程,分析该特征峰的趋势可以准确的把握反应的进程。结论最终确定反应的机理为典型的"活化芳烃先加成/后消除的亲核取代反应",并根据有机反应机理中电子有效流动规则,推理出本工艺中N-甲基哌嗪不可能进攻9号位的氟,即不会形成类似EP8.0中氧氟沙星所产生的异位杂质D,这为工艺过程的优化建立了良好的理论基础。

拉诺康唑的合成工艺研究

目的研究咪唑类抗真菌药物拉诺康唑的合成工艺。方法以邻氯扁桃酸为原料,经酯化、卤代、还原和甲磺酰酯化反应得到化合物4D,4D与1-咪唑基乙腈、二硫化碳、氢氧化钾反应得到二钾盐化合物3,然后经环合、构型转化,并分离纯化和重结晶制得拉诺康唑。结果总收率为36.5%(以邻氯扁桃酸计),各步关键中间体及目标物结构经MS和1H-NMR确证。结论该合成工艺操作简便,原料廉价易得,三废较少,适合工业化生产。

苯磺酸贝他斯汀的合成新方法

(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇与三氯乙腈反应生成(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基-2,2,2-三氯乙酰亚胺酯,随后与4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯进行缩合反应,得到4-[4-[(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶-1-基]-丁酸乙酯,经水解得到贝他斯汀,再与苯磺酸成盐,得到抗过敏药苯磺酸贝他斯汀,总收率60%。

贝他斯汀合成路线图解

贝他斯汀（bepotastine，1），化学名为4-[（S）-（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶丁酸，是由日本田边（Tanabe Seiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）联合开发，其单苯磺酸盐于2000年首次在日本上市，2000年7月和2002年1月先后被批准用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒（湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症）、神经性耳鸣，商品名为Talion，