人肺腺癌干细胞分子表型及PLAGL2基因的生物学功能研究

目前,不断有证据证明肿瘤源自组织成体干细胞或其祖细胞的恶性转化,这些转化的干(祖)细胞称为肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells)或肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSC)。但肺癌CSC细胞的起源尚不清楚。该实验室曾报道人体肺腺癌中存在一类表达OCT4(octamer-binding transcription factor 4)的细支气管肺泡干细胞(bronchioalveolar stem cell,BASC)样CSC。该研究采用RNA干扰技术灭活了此类癌细胞中的锌指蛋白转录因子编码基因多形腺瘤样基因2(pleiomorphic adenoma gene-like 2,PLAGL2),证明该基因表达沉默驱使肺腺癌CSC分化形成了I型肺泡细胞(alveolartype 1 cells,AT1)样细胞并失去致瘤能力。借助基因芯片筛查技术平台,发现肺腺癌CSC具有与人体肺脏未分化干细胞和肺泡祖细胞相似的分子表型,提示此类肺干(祖)细胞可能是肺腺癌潜在的细胞起源。此外,该研究结果还揭示肺腺癌CSC的分化受TTF-1(甲状腺转录因子-1)和PLAGL2的双重调控,通过基因操作以及药理性诱导可以驱使此类癌细胞分化。这些结果为针对肺癌CSC的靶向治疗提供了新的思路。

靶向肺腺癌干细胞OCT4多潜能基因的体外抗癌效应研究

八聚体结合转录因子4(octamer-binding transcription factor 4,OCT4)是干细胞维持自我更新所必需的多潜能基因(pluripotent gene)。近年来已有多项临床研究报道,肺腺癌中存在OCT4阳性细胞的患者预后差,揭示OCT4是此类肿瘤的一个重要治疗靶标。该文借助小RNA(micro RNA)介导的基因沉默及cDNA表达芯片筛查技术,证明OCT4在肺腺癌细胞中具有转录调控功能。实验显示,15-脱氧–前列腺素J2(15d-PGJ2)与去铁胺(desferrioxamine,DFO)组合,可以显著下调肺腺癌细胞中OCT4的表达并有效抑制细胞增殖及集落形成。研究结果显示至少在体外实验条件下,药理性调控OCT4表达具有显著抗癌效应。该结果为探索肺癌靶向治疗新技术提供了思路。