生物转化与药物开发

在过去的30多年中，微生物转化或酶转化技术在有机化学合成领域中的尝试使不仅在理论研究的同时，在实际应用方面都取得了长足的进步。许多化学合成工艺相当复杂的药物、食品添加剂、维生素、化妆品和其它一些精细化工产品合成过程中的某些重要反应，目前已经能够用微生物或酶转化技术得以替代。

万古霉素的研究开发

通过不同诱变剂对万古霉素产生菌东方拟无枝酸菌SIPI-43491的处理,结合卡那霉素、万古霉素和甘油选择平板,经过约10000样次的筛选,得到一株生产能力比出发菌株提高10倍以上的高产万古霉素突变株。通过对万古霉素发酵工艺和分离纯化工艺的研究,得到一条适合工业化生产万古霉素的制备工艺。由此得到的万古霉素产品,其各项质量指标均符合第25版美国药典。目前已经开始生产上市。

抗真菌药物echinocandins和pneumocandins类的研究进展

新型抗真菌药物 echinocandins与 pneumocandins类的作用机制是能够非竞争性的抑制真菌细胞壁中 β- 1,3-葡聚糖合成酶的活性 ,进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。本文综述了这两类药物的研究进展 ,主要包括它们的结构、分类、发现过程以及其中的三种上市或即将上市的药物 caspofungin、micafungin和

植物内生菌生物活性物质研究新进展(英文)

以往 ,抗生素的主要来源是土壤微生物 ;而今 ,植物内生菌这一多样性十分丰富却尚未开发的微生物类群看来是一巨大资源。植物内生菌是生活于植物组织间隙的微生物 (主要是真菌和细菌 )。其中一些内生菌可能会产生在微生物 -宿主关系中发挥作用的生理活性物质 (如 :抗细菌 ,抗真菌 ,抗病毒物质等 )。鉴于这些次级代谢产物在自然界中所起的重要作用 ,对于它们在医药 ,农业 ,工业领域的应用越来越受到人们的关注。全球范围分离植物内生菌及其天然产物的工作正在展开。本文主要概述了植物内生菌及其生理活性物质研究的最新进展 ,希望以此使人们更好的认识到它们对于人类的重要性及价值。

参与抗生素生物合成的FADH_2依赖型卤化酶研究进展

从发现第一个天然卤化物到现在已有100多年了。在已发现的约4500个天然卤化物中有很多在医药等领域应用广泛,其中包括许多重要的抗生素。直到19世纪90年代中期,人们一直认为生物卤化反应主要由卤过氧化物酶负责催化。近期在许多关于抗生素生物合成基因簇的研究中发现FADH2依赖型卤化酶催化的卤化反应才是许多微生物及其它生物中的主要卤化机制。本文综述了参与抗生素生物合成的FADH2依赖型卤化酶的发现,催化机制及各种来源的该类卤化酶研究进展,并介绍了该类酶在组合生物合成及寻找天然卤化物等方面的应用。

微生物来源的抗真菌抗生素的研究进展

近年来,随着真菌感染性问题的日趋严重,研究开发安全、新型和有效的抗真菌药物显得尤为重要。抗真菌药物根据其作用靶位分为抑制真菌细胞膜、细胞壁、蛋白质和核酸合成及抑制电子传递等5种类型。现从这5个方面对微生物来源的抗真菌抗生素研究进展作一概述。

微生物来源的醛糖还原酶抑制剂的研究进展

糖尿病并发症与糖代谢多元醇通路激活有关。醛糖还原酶是多元醇代谢通路中的限速酶,醛糖还原酶抑制剂能有效抑制此通路,减慢或改善糖尿病并发症。本文主要概述了微生物来源的醛糖还原酶抑制剂的研究进展。

噁唑烷酮类抗菌药物的研究

口恶唑烷酮类化合物是新一代全合成的抗菌药物 ,有着全新的结构和独特的作用机制。此类药物可阻止细菌蛋白质的早期合成反应 ,与其他蛋白质合成抑制剂类抗菌药物无交叉耐药性 ,体内外对许多临床耐药菌有强烈的抗菌活性。本文主要介绍 口恶 唑烷酮类作用机制。

万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究开发

耐药基因产物抑制剂是开发抗万古霉素耐药菌感染药物的一个新方向,目前对它的研究也在渐渐深入,并取得了一定的成果。现对产生耐药性的作用机制以及几种耐药基因抑制剂进行简要综述。

益生菌促进阿卡波糖降低糖尿病小鼠餐后血糖的研究

目的研究四联益生菌对阿卡波糖降低糖尿病小鼠餐后血糖作用的影响。方法高脂饲料喂养4周的小鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）造模,随机血糖大于16.7 mmol/L即视为糖尿病造模成功。造模成功的小鼠灌胃四联益生菌（嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌及地衣芽孢杆菌）各109 cfu/d,3周后,考察益生菌是否具有促进阿卡波糖降低糖尿病小鼠餐后血糖的作用。并通过检测小鼠血清胆固醇、甘油三酯、胰岛素及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平,研究益生菌对小鼠糖尿病的改善作用。结果单独给以低剂量阿卡波糖30 mg/kg或四联益生菌均无明显降低餐后血糖的作用,但两者联合给药组小鼠餐后1~2 h血糖值明显低于的糖尿病组及单独给以阿卡波糖或益生菌组。四联益生菌组小鼠血清TG水平明显低于糖尿病组,而GLP-1水平则明显高于糖尿病组,两组间血清胆固醇及胰岛素无显著性差异。结论四联益生菌具有促进阿卡波糖降低糖尿病小鼠餐后血糖的作用,这种促进作用可能跟益生菌改善甘油三酯及GLP-1的水平有关。

竹红菌素及其衍生物抗肿瘤活性的研究进展

竹红菌素是竹红菌、竹黄菌等几种竹寄生菌的代谢产物,研究表明竹红菌素在可见光区具有优良的光敏活性,是一种潜在的光疗药物,因而受到研究人员的广泛关注。现综述近年竹红菌素及其衍生物抗肿瘤活性的研究进展。

小链霉菌HCCB10043中鸟氨酰脂类物质的鉴定及其生物合成基因的研究

目的对首次从达托霉素产生菌小链霉菌(Streptomyces parvus)HCCB10043发酵液中分离得到的2个同系物,并进行结构鉴定,并研究其生物合成基因lyw A的功能。方法利用制备型液相色谱仪制备化合物1和化合物2,经质谱比对分析鉴定2个化合物的结构;采用同源重组方法敲除lyw A基因,并进行发酵验证。结果鉴定化合物1和化合物2为2个鸟氨酰脂类物质的前体,分别为N-α-3-hydroxy palmitoyl ornithine和N-α-3-hydroxy heptadecanealkanoyl ornithine;而缺失突变株的发酵液中不含化合物1和化合物2。结论 lyw A基因为小链霉菌中鸟氨酰脂类物质的合成基因。

一株马兜铃内生真菌Colletotrichum sp.代谢产物中细胞毒活性成分的研究

从马兜铃内生真菌Colletotrichum sp.的大米发酵产物中分离得到6个化合物,经波谱数据分析分别鉴定为7-hydroxy-10-oxodehydrodihydrobotrydial(1)、格链孢酚(2)、5-甲氧基格链孢酚(3)、链格孢毒素I(4)、腾毒素(5)和二氢腾毒素(6)。以上化合物均为从该菌属中首次分离得到,其中化合物1～4对肺癌细胞和乳腺癌细胞有一定的细胞毒活性。

利用双水相系统转化雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮的研究

利用混合植物甾醇 (45 % β 谷甾醇 ,30 %豆甾醇 ,2 5 %菜油甾醇 )作为底物筛选适合菌株Mycobacteri umHCCB0 0 6转化生成雄甾 1,4 二烯 3,17 二酮 (ADD)的双水相系统 ,并用表面活性剂对系统进行进一步的优化。经初步研究得到的最佳转化系统为 16 %PEG 2 0 0 0 0 4 %Dextran 2 0 0 0 0 8%OP ,从而使得在底物加量为 1%时ADD的产量达到 2 .85 8g L。

北细辛内生真菌的分离鉴定及代谢产物的生物活性

采用表面消毒法分别从3种北细辛中分离获得10株形态特征不同的优势内生真菌,经形态学和18S rDNA ITS分子分类学分析鉴定为小丛壳属(Glomerella sp.)、叶点霉属(Phyllosticta sp.)、柄孢壳菌属(Po-dospora sp.)、刺盘孢属(Colletotrichum sp.)和镰孢属(Fusarium sp.)。对北细辛优势内生真菌的发酵产物进行体外抗肿瘤和抗菌活性检测,结果表明:除菌株E3、E4和E10外,其余菌株均有不同程度的抗肿瘤和抗菌活性;镰孢属(Fusarium sp.)菌株E9对A549、MDA-MB-231和PANC-1肿瘤细胞抑制率达75%以上;小丛壳属(Glomerella sp.)菌株E1和叶点霉属(Phyllosticta sp.)菌株E2靶向FabI的抗菌活性较强,抑制率达59%。

植物内生菌及其代谢产物的药学研究进展

植物内生菌是一类重要的微生物资源,具有丰富的生物多样性。内生菌与宿主植物在长期共进化过程中,形成了密切的互惠共生关系,更为重要的是内生菌可以产生一系列的抗菌、抗肿瘤、抗虫等多种生物活性物质,在医药、农业、工业等领域具有重要的应用价值。

依尼奥小单孢菌抗性基因sisR的克隆研究

从产西索米星的依尼奥小单孢菌中克隆高抗性新基因sisR ,借助计算机设计PCR引物 ,从西索米星的产生菌依尼奥小单孢菌的染色体DNA中 ,经PCR扩增获得DNA序列长度不等的DNA片段。将这些DNA片段克隆至pUC19载体质粒并导入大肠杆菌 ,从中筛选到 5个抗西索米星的转化子 (其中一个命名为sisR)显示对西索米星的高抗性 (超过 10 0 0 μg mL)。经DNA测序并通过互联网Blast比对 ,确认对该抗性负责的DNA片段是一个未见报道的新基因。

万古霉素发酵废渣固态发酵生产单细胞蛋白的研究

以万古霉素发酵废渣为唯一培养基,对固态发酵生产单细胞蛋白(SCP)进行了研究。经过筛选得到了一株白地霉HCCB2267,它能以万古霉素发酵废渣为唯一底物生长。通过菌株驯化和培养条件优化,固态发酵产生的SCP可达9.42×108个/g干重,其粗蛋白含量达47.24%,氨基酸总量从30.60%提高到46.28%。其优化的培养条件是:培养基起始含水量60%,起始pH5.0～6.0,接种量15%,培养温度28～30℃,培养时间72h等。此外,筛选到的菌株对废渣中残存的菌丝体有降解作用。

一株白僵菌对雄甾烯二酮转化产物的研究

利用白僵菌Beauveria bassiana HCCB00059对雄甾烯二酮(4AD)进行转化,对其主要产物进行分离纯化和结构鉴定,确认转化产生四个化合物,分别为:11-羟基-睾酮、6,11-羟基睾酮、6,11-羟基-雄甾烯二酮和11-羟基-18-氧杂D扩环雄甾烯二酮。

应用高速逆流色谱法分离茎点霉属真菌代谢物中脂肪酸成份的研究

利用高速逆流色谱对一株茎点霉属内生真菌的代谢物质脂肪酸部分进行了分离。采用的两相溶剂系统为正庚烷:乙酸乙酯:甲醇:水=8.5:1:8.5:1,上相做固定相,下相做流动相。分离得到三个脂肪酸组分A5、A6、A7,经高效液相分析,纯度都在99%以上,其回收率分别为96.3%、93.5%,94.8%。经EI-MS、1H-NMR测定,确定A5为硬脂酸,A6为油酸,A7为亚油酸。