噬菌体Z基因组生物合成通路的研究进展

噬菌体基因组中存在丰富的碱基修饰,主要用于逃避宿主内切酶的切割。40多年前,在蓝藻噬菌体S-2L的DNA中,研究者发现2-氨基腺嘌呤(Z)完全取代腺嘌呤(A),与胸腺嘧啶(T)形成具有三根氢键的互补配对,形成了特殊的Z基因组。近年来,研究者在多个噬菌体中发现并证实了噬菌体Z基因组生物合成通路。该通路是一个多酶系统,其中包含由噬菌体DNA编码的2-氨基脱氧腺苷琥珀酸合成酶(PurZ)、脱氧腺苷三磷酸水解酶(dATPase/DatZ)、脱氧腺苷/脱氧鸟苷三磷酸的焦磷酸水解酶(DUF550/MazZ)和DNA聚合酶(DpoZ)。本文在简述噬菌体中各种修饰核苷发现历史的基础上,详细介绍了Z基因组生物合成通路中多种酶的研究进展,最后对Z基因组及其合成通路中多种酶的应用进行了展望,以期为该领域的研究提供借鉴和参考。

人源大麻素受体的结构生物学研究

据史料记载,早在公元200年前中国已将大麻(cannabis)用于镇痛及其他疾病的治疗,随后人们在娱乐和宗教活动中也开始使用大麻。随着科学技术的不断进步,大麻中的多种活性成分被逐步鉴定出来,其中就包含具有精神活性的四氢大麻酚(Δ~9-tetrahydrocannabinol,Δ~9-THC)。这些活性成分是一类结构和功能多样的化学物质,统称为大麻素(cannabinoid)。20世纪90年代初期,科学家们发现人体和一些动物体内存在一类内源性大麻素系统,该系统参与调控体内的多种生理过程,其中包含内源性大麻素和大麻素受体(cannabinoid receptor)。目前人体中已知的大麻素受体属于G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR),主要包含大麻素受体亚型Ⅰ(cannabinoid receptor type1,CB1)和大麻素受体亚型Ⅱ(cannabinoid receptor type 2,CB2),其中CB1主要分布在中枢神经系统,而CB2在外周免疫系统中高量表达。它们介导的信号通路与多种疾病密切相关,是非常重要的药物靶标。大麻素主要包括植物性大麻素(phytocannabinoids)、内源性大麻素(endocannabinoids)和合成型大麻素(synthetic cannabinoids)等三大类。文章回顾了大麻及大麻素的历史,总结了大麻素受体CB1和CB2的结构与功能研究进展,以及它们在学习与认知、情绪、肥胖、疼痛及免疫等相关疾病治疗中的应用前景。

趋化因子受体的结构与信号转导机制

趋化因子(chemokine)及趋化因子受体(chemokine receptor)在介导细胞迁移、增殖和抵御病原体入侵过程中发挥重要作用,并且与免疫环境中炎症和癌症的发生发展密切相关。人体中有20多种趋化因子受体和近50种趋化因子。一种趋化因子可以结合多种受体,反之亦然,它们相互作用构成了复杂的趋化因子调控网络。对趋化因子及其受体的三维结构的解析,对于我们更深入理解趋化因子受体家族的激活机制与药理功能具有非常重要的意义。文章总结了已解析的与内源性趋化因子配体或其类似物结合的趋化因子受体结构,分析了趋化因子激活相应趋化因子受体的分子机制,以及对于抗癌药物开发设计的重要性。

G蛋白偶联受体的共同激活机制

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)构成人体中最庞大的膜蛋白家族,也是最重要的一类药物靶标。随着GPCR结构解析技术的突破,目前已破解八十余个受体的400多个结构,揭示出GPCR复杂多样的配体结合模式和跨膜信号转导机制。近年来,残基相互作用计算已实现对GPCR构象变化的精细描述,揭示出A家族GPCR存在共同的激活机制。文章简要回顾GPCR激活机制研究的方法和创新点,并对A家族GPCR共同激活机制如何推动功能研究和药物研发进行展望。

发展亲和质谱技术加速G蛋白偶联受体的配体筛选和药物发现

基于靶蛋白配体亲合作用检测的亲和质谱技术与常规高通量筛选技术相辅相成,已发展成为药物先导化合物早期发现流程中的关键技术之一。G蛋白偶联受体(GPCR)家族由于其特殊的生化性质,对基于亲合作用的配体筛选和配体表征提出了巨大的技术挑战。文章主要介绍亲和质谱技术用于GPCR配体筛选的基本原理及其特点,并总结该技术用于大规模化合物库及天然草本粗提物筛选的前沿进展。

药物靶标配体高通量筛选的亲和质谱技术研究

疾病相关的药物靶标蛋白与小分子化合物的亲和作用研究是当今新药研发的热点领域,基于靶蛋白与配体亲和作用的筛选技术已成为与基于靶蛋白活性高通量筛选技术高度互补的药物先导化合物发现关键技术。本文综述了亲和质谱技术用于筛选和检测指定靶蛋白的小分子配体的基本原理和主要优势,详细介绍了该技术应用于大规模化合物库筛选、分子片段库筛选、天然产物粗提物筛选和蛋白质与胞内代谢物相互作用研究领域的主要进展。

脊索动物嗅觉受体基因命名法的发展

嗅觉受体属于G蛋白偶联受体家族,在脊索动物的整个生命周期中都扮演着至关重要的角色。与其他多数基因家族不同,嗅觉受体家族是一个成员数量庞大的超基因家族,为它们合乎逻辑的命名可以更好地对该家族进行描述、分析和讨论,也可以为机器学习程序从庞大的嗅觉受体数据库自动构建相应的蛋白结构和功能知识库提供语义信息。由于脊索动物嗅觉受体演化速度很快、基因数量庞大、假基因比率高、在物种及染色体上分布差异巨大等多方面的原因,给嗅觉受体基因合理的命名较为困难。三十多年来,伴随着嗅觉受体研究领域的发展,嗅觉受体基因命名法也经历了多次迭代,在每个阶段都发挥着积极的作用。随着测序技术和生物信息学算法工具的发展,随之而来的是新注释的海量的嗅觉受体基因,这使已有的嗅觉受体基因命名法变得越来越难以适应大数据挖掘和知识工程的系统开发,因此迫切需要一个能满足当下需求的嗅觉受体基因命名法。

细胞生物学家的科研日常

2016年11月8日,我正在实验室中焦急地等待实验结果。之前的多次激光衍射实验都以失败告终,再一次尝试结果如何?这时,电脑屏幕显示了最新传回的数据—这一次终于成功了!这就是细胞生物学家的科研日常—有失败的沮丧、有等待的忐忑、有坚持的决心,更有新科研成果即将诞生的激动和喜悦。让我们一起来看看细胞生物学家的科研故事吧。

狂犬病病毒ELISA定量检测方法的建立

目的建立一种用于疫苗生产过程中狂犬病病毒(rabies virus,RV)含量定量检测的方法。方法采用CVS株多克隆抗体建立双抗体夹心ELISA检测体系,CTN株作为定量标准。结果最佳定量区间在0.41~13 mIU/mL,相关系数r2≥0.99,最低检出限为0.27 mIU/mL。结论通用于不同株型、不同细胞系狂犬疫苗生产的各个环节,结果精密,可重复性高,适用于狂犬疫苗各环节的质量控制。

揭开苦味受体的神秘“面纱”

2022年9月16日,研究人员在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构研究中取得突破,在国际上首次揭开苦味受体的神秘“面纱”。那么,什么是苦味受体?关于它的研究对人类有什么意义呢?