抗结核候选药PA-824的合成研究

探索了一种合成PA-824的新方法:以2,4-二硝基咪唑(2)和缩水甘油丁酸酯(8)为原料发生亲核开环反应得到化合物(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2,4-二硝基-1H-咪唑-1-)丙-2-醇(9),然后用四氢-2H-吡喃(DHP)保护羟基,再经水解,合环,脱保护基,烷基化得到PA-824(1),总收率35%。

含三氮唑基团的新型PI3K抗肿瘤抑制剂的设计与合成

以PI3K/Akt信号通路为靶标的小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤新药研究的热点。以GDC-0941为先导物,合成一系列含三氮唑基团的新型PI3K抗肿瘤抑制剂,并进行了体外抗肿瘤活性评价,期望从中筛选出活性优于GDC-0941的新型抗肿瘤候选药物。

多取代吡啶酮衍生物的设计、合成及对DPP-Ⅳ蛋白酶的抑制活性

通过分析alogliptin与DPP-Ⅳ蛋白酶的构效关系,通过骨架跃迁以及官能团互换,设计并合成出15个多取代吡啶酮类化合物,通过1HNMR和质谱确定了它们的结构,并对其进行了初步的体外酶活性筛选,得到了3个化合物11a、38、41与alogliptin活性相当的化合物,初步确立了该类化合物的DPP-Ⅳ酶构效关系。

N-金刚烷-2-基-N′-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺的合成

目的建立简便、经济的合成N-金刚烷-2-基-N′-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺(SQ109)的方法。方法以香叶醇、2-金刚烷酮为原料通过两条路线合成SQ109。第一条路线香叶醇经Mitsunobu反应、胺解反应得到香叶胺;2-金刚烷酮经亚胺化、硼氢化钠还原、催化氢化脱苄基得2-金刚烷胺。香叶胺经氯乙酰化,与2-金刚烷胺对接,再经红铝还原得到SQ109。第二条路线香叶醇首先转化成香叶基氯(12);2-金刚烷酮与乙二胺经亚胺化、硼氢化钠还原得到的中间产物11,11与香叶基氯12对接得到SQ109。结果与结论路线1总收率38%,路线2总收率31%。两条合成路线均使用香叶醇与2-金刚烷酮代替了价格较高的香叶胺与2-金刚烷胺,从而降低了SQ109的合成成本。第二条路线,缩短了反应步骤,具有较大应用价值。

3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

5-溴-1H-吲哚经氰基取代、Vilsmeier-Haack反应、水解、缩合制得3-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-亚吲哚基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸,再和相应的胺类化合物反应制得10个3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物。以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标化合物对人乳腺上皮细胞HMEC的体外抑制活性,其中1c、1f、1g和1h在浓度为10μmol/L时,对HMEC的抑制活性优于舒尼替尼。进一步测试1c和1e对SGC7901、A549、HL-60、SK-BR-3、HCT116肿瘤细胞株的抗增殖活性。结果表明,1c和1e对白血病细胞株HL-60的抗增殖活性优于舒尼替尼。

药物中间体(R)-3-氨基哌啶二(三氟乙酸)盐的合成

以(R)-2-((苄氧羰基)氨基)-1,5-戊二醇(1)为原料,通过酯化、环合、催化氢化、成盐反应,合成了药物中间体(R)-3-氨基哌啶二(三氟乙酸)盐(5);其结构经1H NMR、13C NMR、IR和元素分析表征。该方法具有成本较低、反应条件温和、易操作等特点,有利于工业化生产。

2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶环类衍生物的合成及抗肿瘤PI3K抑制剂的活性

为筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,以2,4-二羟基吡啶为原料,经氯化后和吗啡啉反应、碘代、Sonogashira偶联、脱保护基与叠氮化反应得到三氮唑中间体8～13,最后经Suzuki反应,偶联上芳基得到2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶14～27,其结构均经1HNMR和LC-MS确证。用MTT法评价了化合物14～27对PI3K高表达的人卵巢细胞A2780增殖的抑制活性,其中,在化合物测试浓度为10μmol/L时,14和25的抑制活性均高于正在临床实验的阳性对照药物GDC-0941和BEZ-235,抑制率分别达到76.7%与77.2%。这两个化合物在小鼠体内代谢良好,其中化合物25更为优异t1/2为3.2 h,药时曲线下面积AUC0-∞为34 193（ng·h）/mL。

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂3-取代吲哚-2-酮的合成及抑制活性

目的:合成一系列结构新颖的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并测试其对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的抑制活性。方法:以2-(羟甲基)-5-氰基-1H-吲哚为起始原料,经水解、氧化、缩合和胺化反应得到目标产物(6-14);以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标产物对VEGFR-2高表达的人乳腺上皮细胞(HMEC)的抑制活性。结果:合成9个未见报道的目标产物,其结构均经1H NMS,ESI-MS确证;样品浓度为10μmol/L时,化合物14对VEGFR-2的抑制率为68.56%,舒尼替尼为62.53%。结论:化合物14对VEGFR-2的抑制活性优于阳性对照舒尼替尼。

抗肿瘤候选药GSK2126458的合成研究

对GSK2126458文献的合成方法进行了改进,用丙二酸亚异丙酯(4)代替文献方法中的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7),缩短了两步合成了6-溴-4-羟基喹啉(6),6-溴-4-氯喹啉(12)先进行一次Sonagashira反应,再进行Diels-Alder反应合成了哒嗪环,避免了使用昂贵的4-哒嗪硼酸(14),节约了成本。最后suzuki偶联制备了GSK2126458(1),总收率为25.3%

一种SGLT-2抑制剂Ertugliflozin关键中间体的简便合成

报道了一种以2-氯-5-溴苯甲酸为底物经酰化,还原,甲酰化等多步反应得到4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的简便合成,提供了一种SGLT-2抑制剂Ertugliflozin关键中间体的新合成方法,该方法所用原料和试剂廉价易得,合成路线简洁,操作简便,收率高,有利降低生产成本,提高生产效率。

合成SGLT2抑制剂埃格列净的新方法

以D-(+)-葡萄糖酸内酯为原料,经三甲硅基保护羟基后与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷偶联制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2);2经羟基保护、氧化和羟醛缩合等5步反应制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲醛(7);7经还原、脱苄同时关环制得埃格列净(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇,其结构经~1H NMR和LC-MS表征。

微粉化马来酸多潘立酮在犬体内的绝对生物利用度研究

目的:研究微粉化的马来酸多潘立酮在犬体内的药动学及绝对生物利用度。方法:Beagle犬6只,随机分为2组,采用单剂量交叉给药方案,分别先后给予单剂量口服微粉化马来酸多潘立酮薄膜衣片和静脉注射微粉化马来酸多潘立酮,用HPLCFID法测定血药浓度,并用3p97程序拟合药动学参数。结果:微粉化马来酸多潘立酮在犬体内的药-时数据符合二室模型,主要药动学参数为:t1/2β=14.22min,CL=16.84mL/(h·kg),Cmax=25.47μg/L,tmax=34.23min,AUC0→∞=328129μg/(L·min)。此测定方法准确度高,灵敏,简便易行。微粉化后的马来酸多潘立酮的绝对生物利用度为40.43%。结论:微粉化后的马来酸多潘立酮的生物利用度较多潘立酮的生物利用度有所提高。

3-芳基-2,5-二氢呋喃环的新合成方法

以1-芳基-2-羟基乙基-1酮和(2-溴甲基)三苯基溴化膦为原料,甲苯为溶剂,碱性条件下,加热至110℃,通过SN2反应和Witting反应,一步关环合成3-芳基-2,5-二氢呋喃环。所有目标化合物都通过核磁共振谱和质谱对其结构进行了确证。

两种国产注射用头孢呋辛钠的临床疗效与安全性评价

目的评价和比较2种国产注射用头孢呋辛钠临床疗效和安全性。方法以同类抗菌药伏乐新为对照药,采用随机、对照、多中心、平行、开放的临床试验设计,在122例自愿受试病人中,对试验药注射用头孢呋辛钠产品澳舒进行临床疗效及安全性评价。结果试验组和对照组的总痊愈率分别为75.41%和72.13%,总有效率为93.44%和90.16%,总细菌清除率为96.6%和93.4%,总不良反应发生率为0%和8.20%。二药试验结果均无显著性差异(P>0.05),试验药在临床疗效、细菌学疗效及安全性等方面均优于对照药。结论国产注射用头孢呋辛钠产品澳舒是临床安全、有效的抗菌药物。

凝胶色谱法测定阿莫西林颗粒中的高分子杂质

目的：建立测定阿莫西林中的高分子杂质（阿莫西林聚合物）的方法。方法采用凝胶色谱法。色谱柱为Sephadex G-10（40～120mm）凝胶柱，流动相A为0．2mol／L磷酸盐缓冲液（pH8．0），流动相B为水，流速为1．0ml／min；检测波长为254nm。结果阿莫西林颗粒中的高分子杂质含量，均小于0．1％。结论方法灵敏、准确、简便，可用于本品的质量控制，对提高临床有效性及安全性有利。以此方法测定已在国内上市的两个厂家阿莫西林颗粒的高分子杂质，结果发现，南京长澳制药有限公司的产品高分子杂质含量低于香港联邦制药厂的产品。

苯基-2-胺基吡啶衍生物的合成

研究了一条新的制备苯基-2-胺基吡啶衍生物的方法。以1,2,4-三氯苯为起始原料,经过6步得到目标产物,并经过1HNMR和Ms对其进行了结构表征。反应过程包括Wittig反应、Staudinger反应、杂Wittig反应、分子内的电环化反应和1,3-质子转移等,并提出了合理的反应机理。该方法对难以通过偶联方式来制备的苯基-2-胺基吡啶类化合物提供了新的思路。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法

制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺,优化制备工艺。以3,4-二氟溴苯为起始原料,经傅-克酰基化、立体选择性还原、环合、环丙烷化、水解、脱溴、酰胺化、霍夫曼消除共8步反应制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。改进后的制备工艺所用原料和试剂工业上易得,价格低廉,操作方便,各步中间体易于纯化与储存,立体选择性较高,污染相对较小,环保压力小,易于工业上放大生产。

6-三氮唑-4-氨基喹唑啉类新型抗肿瘤药物的合成及活性研究

目的:找到活性更好的的新结构抗肿瘤药物。方法:以氨基苯甲酸为原料,经碘代、合环、氯代、亲核反应、Sonogashira偶联并脱掉三甲基硅基,与叠氮化合物反应6步反应得三氮唑中间体,最后Suzuki偶联得到18个目标化合物,其结构均经1H-NMR和LC-MS确证。用MTT法评价了其对EGFR高表达的乳腺癌细胞株SKBR3和非小细胞肺癌细胞株A549的抑制活性。结果与结论:大多数化合物对A549细胞株的抑制能力均比拉帕替尼强,其中化合物7对SKBR3和A549细胞株均表现出强于对照药拉帕替尼的细胞活性,IC50分别是4.7,0.025 mol·L-1,小鼠体内代谢优异,并且对A549细胞有一定的治疗作用,有可能弥补拉帕替尼在非小细胞肺癌治疗方面的不足。

2-[6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-基亚基]乙酸乙酯的合成

3-碘苯酚与1,2-二溴乙烷反应得3-碘-1-(2-溴代乙氧基)苯(4);另用丙二醇经二氧化锰氧化、与乙氧甲酰基亚甲基三苯膦经Wittig反应、羟基溴代得5-溴-2-戊烯酸乙酯(7)。用4和7在乙酸钯/三苯膦/降冰片烯作用下,与丙烯酸乙酯经C-H活化和分子内Heck反应得雷美替胺关键中间体2-[6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基]乙酸乙酯,总收率约51%。