《2019年欧洲肝病学会临床实践指南:药物性肝损伤》精粹及评析

全球对药物性肝损伤(DILI)的关注日益增加。欧洲肝病学会(EASL)于2019年2月正式发布了《EASL临床实践指南:药物性肝损伤》(简称EASL指南)[1]。这是继美国胃肠病学会(ACG)在2014年首次发布《ACG临床指南:特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》(简称ACG指南)[2]、中华医学会肝病学分会(CSH)在2015年首次发布《药物性肝损伤诊治指南》(简称CSH指南)[3]并在2017年发布其英文版[4]之后,全球第三部关于DILI诊治和预防的系统性、纲领性和指导性文件。本文特对EASL[JP3]指南的精髓内容进行介绍,并对若干重要问题进行简要评析。

胆汁淤积性肝病的诊治现状及研究方向

胆汁淤积性肝病(CSLD)是指能够引起胆汁淤积的多种肝病的集合和统称,其病因复杂,发病机制有待深入阐明,尚缺乏足够有效的治疗手段。近十余年来对CSLD的多个方面有了较多新认识,为其精准诊治提供了更多层面和更为有效的抓手,同时也反映了许多问题依然悬而未决,亟需继续深入研究。本期重点号从6大方面介绍了有关CSLD的研究进展和存在问题:(1) CSLD的"上升"病理生理学模式;(2)胆汁淤积导致肝纤维化的机制及处置对策;(3)肠肝循环和肠道微生态与CSLD的关系;(4)药物性胆汁淤积的发病机制和诊疗问题;(5)肝衰竭时胆汁淤积的发生机制及处置对策;(6)胆汁淤积性肝病的治疗靶点和药物研发进展等。

基于PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3不同组合模式的肝细胞癌筛查策略探讨

目的探讨血清PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP异质体(AFP-L3)的优化组合对肝细胞癌(HCC)筛查诊断的敏感度和特异度。方法收集2017年1月-2018年7月东部战区总医院全军肝病中心118例HCC患者和76例肝炎肝硬化住院患者的血清,分别检测PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3水平。比较各指标及其不同组合对HCC筛查的敏感度和特异度。偏态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料2组间比较采用χ^2检验。分析PIVKA-Ⅱ、AFP及AFP-L3筛查HCC的效能,计算敏感度及特异度,并绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)。结果 HCC组PIVKA-Ⅱ、AFP水平均显著高于肝炎肝硬化组(Z值分别为7.80、3.80,P值均<0.001)。HCC组中PIVKA-Ⅱ、AFP、AFP-L3阳性比例均高于肝炎肝硬化组(χ^2值分别为153.36、83.97、168.82,P值均<0.001)。PIVKA-Ⅱ和AFP阳性率在HCC组差异无统计学意义(68.6%vs 67.8%,χ^2=0.02,P>0.05),但在肝炎肝硬化组的差异有统计学意义(14.5%vs 51.3%,χ^2=23.37,P<0.001)。PIVKA-Ⅱ和AFP-L3阳性率在HCC组差异有统计学意义(68.6%vs 35.6%,χ^2=25.83,P<0.001),但在肝炎肝硬化组差异无统计学意义(14.5%vs 9.2%,χ^2=1.01,P>0.05)。AFP和AFP-L3阳性率在HCC组差异有统计学意义(67.8%vs 35.6%,χ^2=24.50,P<0.001),在肝炎肝硬化组差异也有统计学意义(51.3%vs 9.2%,χ^2=31.92,P<0.001)。PIVKA-Ⅱ筛查HCC的ROC曲线下面积为0.832,显著高于AFP的0.662 (P<0.01)和AFP-L3的0.656(P<0.01)。以PIVKA-Ⅱ> 40 m AU/ml、AFP> 10 ng/ml和AFP-L3> 10%作为各自提示HCC可能的阳性界值,在ROC曲线中,PIVKA-Ⅱ和AFP的敏感度均为67.8%,高于AFP-L3的55%。PIVKA-Ⅱ的特异度为85.5%,高于AFP的48.7%和AFP-L3的60%。PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3均阳性时,对HCC的筛查敏感度仅为29.7%,但特异度提高至98.7%。PIVKA-Ⅱ+AFP联合筛查HCC的敏感度为55.9%,特异度为90.8%。PIVKA-Ⅱ+AFP-L3联合筛查HCC的敏感度为30.5%,特异度为98.7%;AFP+AFP-L3联合筛查HCC的敏感度为34.7%,特异度为93.4%。结论在除外抗凝剂和胆汁淤积等因素影响的前提下,血清PIVKA-Ⅱ单项升高对HCC的筛查价值显著优于AFP或AFP-L3单项升高。PIVKA-Ⅱ或AFP任一指标升高可显著提高对HCC的筛查敏感度,PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3三者或两两同时升高可显著提高对HCC的筛查特异度。

对DILI指南修订的进一步考虑

一、在收集受试者数据和应用图表工具分析DILI方面如何做得更好2002年3月,TedGuo和John R.Senior共同推出了"药物诱导性严重肝毒性评估工具"(evaluation of Drug-Induced Serious Hepatotoxicity,eDISH),其目的在于帮助医学评论人员(medical reviewers)从待批准上市新药的临床试验海量数据中快速筛选所需的信息。