回眸中医药超分子化学研究十载,构筑中医药超分子“气析”理论

回眸中医药超分子化学研究历程,梳理和阐明怎样由中医药理论现代化所面临的问题推论出中医药超分子化学的破解之策,由此建立中医药超分子“气析”理论,找准现代化研究方法学大门。置自然界生物演化的大背景中来考虑,中医药理论是古代医家对生命体微观物质运行规律的宏观总结,本质上是对人体与自然界“分子社会”信息交流管控规律的揭示,常采用人文社会科学语言来表述医学科学的运行规律,具人文自然交融特质,是最典型的交叉学科。若要破解,就必须从现代自然科学中去寻觅既具有人文社会自然交融属性,又能反映生命体本质演化规律的学科,这便是生物超分子化学。为此,本团队于2011年展开了中医药理论、经络、药性、药理、品种归属、炮制、药剂、质量等超分子化学研究,完整提出了中医药学科发展面临的3个重大科学前沿问题和3个重大工程技术难题的破解之策,继而总结形成了现代化的中医药超分子“气析”理论诠释体系。

广西莪术和蓬莪术中药超分子“印迹模板”特征研究

目的基于中药超分子“气析”理论结合化学计量学对广西莪术和蓬莪术挥发油成分“印迹模板”的特征进行分析和研究。方法采用水蒸气蒸馏法提取广西莪术和蓬莪术挥发油,并用气质联用法建立其指纹图谱。应用总量统计矩法对2种莪术“印迹模板”的印迹性进行对比;计算各批莪术挥发油的物芯指数(CI),结合化学计量学对2种莪术“印迹模板”的拓扑结构特征进行对比。结果广西莪术和蓬莪术的挥发油提取率无明显差异;两者的总量零阶矩分别为(1.907±0.177)×10^(8)、(1.979±0.413)×10^(8)μV·s,表明两者挥发油成分总含量无明显差异;总量一阶矩分别为(30.969±0.962)、(33.198±0.409)min,总量二阶矩分别为(56.176±11.368)、(43.891±4.113)min^(2),表明两者挥发油成分含量配比及种类有显著差异;2种莪术总量统计矩相似度大多低于界定值,表明两者挥发油的整体化学成分与其构成比存在差异性;主成分分析和正交偏最小二乘-判别分析可明显将广西莪术和蓬莪术分为两类;通过P值与变量重要性投影值分析,确定广西莪术和蓬莪术的Xvp四阶、Xvpc五阶、Xvpc六阶、Xvpc七阶、Xvc三阶、Xvpc四阶6个阶数的CI值为主要差异性数值。结论通过对中药超分子“印迹模板”进行“印迹性”及“拓扑特征”的表征并结合化学计量学分析可成功区分广西莪术和蓬莪术,并找到2种莪术“印迹模板”差异性的CI值。

贝叶斯网络在中医药理论研究的现状及与超分子化学联合应用前景

由超分子化学重构的中医药基本理论可通过一系列方法和手段进行研究,但需借助优质的数学方法与技术从大量研究数据中挖掘其潜在的关联性、规律性等信息,进一步直观、清晰地阐明中医药超分子化学理论。诸多数据挖掘技术中,贝叶斯网络最为符合推理过程,是当前在不确定知识表达和推理领域中最有效的理论模型之一,尤其适合于中医药超分子复杂体系的研究。本文阐述了贝叶斯网络的发展历程及基本理论,对其在中医药研究中的现状作综述,探讨贝叶斯网络与中医药超分子化学相辅相成的关系,二者有机结合、联合应用可为中医药理论体系研究提供定性、定量的表征方法和手段,为中医药现代化提供强大臂助。

超分子化学对中医药理论的特殊影响

该文归纳总结超分子化学研究的现状,分析中医药可能的超分子形式,结合中医药现代化所存在问题,旨在阐述超分子化学对诠释中医药基础理论的特殊作用。与传统的由原子间化学键构成化学相比,超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学,体现出分子间宏观作用的表观化学属性,可诠释中医药理论的微观物质基础。人体及中药成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和,以自组装、自组织、自识别及自复制的形式形成超分子物质;中医的经络脏腑结构可能是基于细胞内外的超分子"印迹模板"特有分子空间的孔穴通道结构;机体内及中药成分与中医经络脏腑是通过超分子孔穴通道的"印迹模板"而产生相互作用。当小分子与经络脏腑产生印迹作用时,相当于人体在心脏搏血推动下,客体小分子物质在经络脏腑主体大分子的印迹模板通道按"气析"进行迁移,宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性,亦脏象;当中药成分与经络脏腑"印迹模板"通道产生作用时,宏观上表现出中药药性与药效规律。因此,中医药基础理论特殊的表达形式正是基于机体内各种分子群与经络脏腑孔穴的"印迹模板"能否匹配性地产生"气析"作用的规律宏观表达,宜用超分子化学进行诠释。中药作用的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物;中药复方配伍能显著性地改变这一"印迹模板"作用规律。在进行中医药基础理论研究时,应特别重视超分子的作用规律,这是中医药理论区别于基于单分子特征作用规律所建立的现代医学最为本质的地方。

基于外泌体的精准信使靶向性和中医药超分子“气析”理论的中医药现代化实验研究思路与策略探索

外泌体是由生物体内各种细胞主动分泌的脂质双分子层膜性囊泡,似纳米粒,具有信使靶向性,与中医药超分子“气析”理论结合可构建中医药现代化实验研究思路与策略。外泌体由各细胞分泌,膜内含核酸、蛋白质、脂质及小分子代谢物质等,亲本能精准协调各细胞间的功能,浓缩传递亲本细胞的功能信息,是体现细胞功能的简洁形式;同时荷载了中医药超分子“气析”理论的“印迹模板”,若对其包裹的基因-蛋白质-脂质-小分子间的“印迹模板”运载规律进行研究,可建立起中医药理论现代化实验研究思路和策略,揭示机体经络脏腑功能。笔者首先对外泌体的现状,包括发现、分泌、特点、功能、归属、摄取、研究方法、应用现状进行综述,阐述其精准信使靶向性的运载工具天然属性,体现出了经络脏腑微观物质的运行规律;其次,探讨其作为中医药超分子“气析”理论的“印迹模板”重要载体,融合中医药超分子化学研究方法提出中医药经络脏腑与归经的微观物质基础、中药复方配伍、中药靶向制剂靶向性的实验研究思路与策略。

基于中医药超分子“气析”理论探讨新型冠状病毒致疫病的中医理论现代化研究策略

运用中医药超分子“气析”理论,结合新型冠状病毒感染的肺炎(COVID-19)的特点,回顾性分析中医治疗疫病理论产生与发展的历史源流、特点,提出实现现代化的关键科学问题,阐明其解决对策。中医疫病理论的产生和发展史实际上就是对戾气致病的生物超分子化学的科学认识史,由“非时之气”到戾气的病因探求,由六经辨证论治发展到卫气营血、三焦辨证论治,逐渐接近现代传染病学和免疫学理论体系,均具有中医药超分子“气析”理论的印迹。将严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2,戾气),人体与中药置于自然界生物演化的历程中,三者都是自然界中处于特定进化阶段的生物超分子体,均受到逐级生物超分子的“分子社会”按“印迹模板”管控;彼此进化、突变、适应、制约的规律一直未变。通过对隐藏在中医药疫病防治理法方药的超分子作用规律进行分析,探讨其现代化关键科学问题并提出解决策略,既可阐明中医药疫病防治的科学原理,研制出组分中药,加速疫情控制,还可带动中医药经络脏腑与证候物质基础、中药复方配伍规律等原创性关键前沿科学问题的解决。

中药制药工程专业流化制粒实验教学探讨

实践创新能力是培养制药工程专业应用型人才的关键点,但目前制药工程专业实践教学方面普遍存在教学内容与实际生产需求差距大等问题。本文以我校流化制粒实验实际情况为例,探讨了流化制粒实验在教学中存在的主要问题并提出相应的教学改革方案,同时还提出了我校流化设备在实际生产过程中需要注意的几点事项以及操作过程中常见的问题。期望通过调整教学内容和实验设备,培养学生自主创新能力和实践动手能力,以符合生产实际的需求。

基于超分子“印迹模板”整合成成分簇的龙牙百合谱量学研究

目的基于超分子“印迹模板”的分布特征划分龙牙百合指纹图谱成分簇,并进行谱量学研究。方法采用UPLC法建立采集自邵阳地区的39批次龙牙百合的指纹图谱,采用匹配频数法和段带总量统计矩法划分“印迹模板”成分簇,并构建新指纹图谱;根据朗伯-比尔定律进行总峰面积与浸出率的线性回归,建立谱量学方程。结果39批次龙牙百合UPLC指纹图谱可被划分为12个“印迹模板”成分簇,其总峰面积与浸出率的回归系数分别为-1.10×10^(-3)、3.88×10^(-4)、1.75×10^(-3)、3.91×10^(-5)、-1.23×10^(-4)、-4.65×10^(-3)、-1.88×10^(-4)、-1.61×10^(-4)、2.18×10^(-7)、-2.25×10^(-5)、7.57×10^(-4)、1.01×10^(-4),常数为0.244,R=0.959。结论匹配频数法可整合39批龙牙百合指纹图谱成12个“印迹模板”成分簇,据此可建立其峰面积与浸出率的多元谱量学数学关系,可用于龙牙百合的总浸出物的定量分析。

桑源中药用药规律及超分子作用机制研究

本文以超分子“印迹模板”自主作用规律为基础,旨在阐明桑源中药“同源异效”用药规律的超分子作用机制:由于中药和人体均为由超分子自识别、自组装、自组织、自复制而成的巨复超分子体。在体内气析作用下,“印迹模板”与外邪侵扰状态下的超分子体产生印迹作用,纠正机体的病理状态。桑源中药在机体内“印迹模板”差异的程度及变化的程度就是造成“异效”的物质基础。该理论能为桑源中药及其他“同源异效”中药的用药规律及“同病异治”机制研究提供借鉴。

中药复方配伍的整体定量药理学表征体系建立与实验验证

目的建立中药复方配伍作用的整体定量药理学表征体系,诠释君、臣、佐、使配伍的科学内涵。方法以丹膝颗粒抗缺血脑血脑中风为例,根据生物流量平衡建立成分与靶点的网络动力学,获得平衡常数拓扑矩阵,运用因子转旋分析其作用层次、组合、强度与方向,定量回答中药复方配伍的科学内涵。结果建立了任意多节点的网络动力学方程组,可通过一次给药曲线下的面积AUC、多次给药一个周期曲线下的面积AUC及连续给药时的稳态浓度Css获得其作用平衡常数,构成变化速度的平衡数矩阵,经因子转旋分析可获得总分差解析,解析成分簇与靶点簇作用的君、臣、佐、使层次;经旋转后的成分簇与靶点簇矩阵可解析其君、臣、佐、使层次组合关系;经成分簇与靶点簇的流量速度的绝对值大小、正负号排序可解析其作用强度、方向,三者结合可从整体定量药理学的角度阐明中药复方配伍作用的科学原理。丹膝颗粒中20个成分与20个靶点的配伍作用是:原方中君臣药材中的原儿茶酸、柚皮素、β-蜕皮甾酮、牛膝皂苷D、芍药苷、原儿茶醛、大黄素、洋川芎内酯A等成分占总作用强度的95%,构成第1、2主成分主体,先作用于TNF-α、CaMKⅡ、IL-6、HSP70-1、GPX-1、P38 MAPK、Bcl-2、P38 MAPK、ERK1、PKGⅡ靶点,再进一步作用占总变化95%的TRAF6、SOD、JNK2、nNOS、IL-1β、JAK-1、P-selectin靶点而发挥作用。而中膝中的β-蜕皮甾酮、牛膝皂苷D可统领各成分进行作用。结论网络动力学平衡常数因子分析法可用于中药复方配伍作用的整体定量药理学研究,阐明其配伍的科学内涵;丹膝颗粒主要通过君臣药而发挥作用。

基于中医药超分子“气析”理论探讨抗新型冠状病毒药物的研究策略

当前2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)肆虐中国,控制疫情蔓延成为头等大事。由于没有特异性的药物进行治疗,给疫情控制造成了极大的困难,因此研究出特效药物迫在眉捷。抗2019-nCoV药物研究总体上遵循3种模式,即疫苗、化学药和中药。由于疫苗、化学药物研究耗时太长,难解燃眉之急,并且冠状病毒的RNA和RNA之间重组率非常高,病毒出现变异正是由于这种高重组率,花巨大精力研究出来的疫苗和药物可能会错过疫情,且对下一代新型冠状病毒感染的治疗效果不确定,使防疫工作变得更加艰巨。用中医药理论遣药组方治疗疫病确有疗效,但将其开发成成分清晰、作用机制明确的特效药物,是亟需解决的问题。因此,对2019-nCoV及其药物研究进行综述,分析利弊,并运用中医药超分子"气析"理论阐明这一药物研究的窘境,提出基于生物超分子"印迹模板"的"气析"作用进行抗2019-nCoV药物的研究策略,一方面可快速研究出抗2019-nCoV药物,解决目前疫情蔓延之势,另一方面创立一种中西医兼融的抗病毒药物研究模式,化被动为主动。

基于中医药超分子“气析”理论破解中医药重大科学问题和工程技术难题

基于中医药理论现代化研究的现状和发展趋势,结合当前亟需解决的3项重大前沿科学问题和3项重大工程技术难题,辨中医药现代化问题之症结,明中医药现代化难题破解之必由途径,阐述中医药超分子“气析”理论对其破解的决定性作用。置人体与中药于自然界生物演化的历史长河之中,运用超分子化学解析生命进化轨迹,溯中医药理论产生之源。在漫长的生物进化过程中,自然界的各类分子遵循超分子化学规律,按“印迹模板”逐级形成超分子体,由简单到复杂,由无生命的无机络合物再到有生命的酶系统,由简单的单分子到复杂的超分子机器,无不打上超分子化学的烙印。在由逐级超分子体构成生物体链条中,生物超分子化学作用贯穿始终。由“印迹模板”通道结构逐级有序排列构成经络,管控“社会分子”;在人体心脏搏血的推动下,溶于血液中的客体小分子物质在脏腑经络主体大分子的“印迹模板”通道中按“气析”进行迁移,宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性,亦即脏象。据此可阐明生命科学本原和中医药“理”“法”“方”“药”原创性理论,解决中医药重大科学问题和工程技术难题,重构并融合中医药基础理论,最终实现现代化。

补阳还五汤浸膏制备过程中指纹图谱变化及美拉德反应研究

目的:探讨补阳还五汤浸膏制备过程中指纹图谱变化情况并研究美拉德反应的发生。方法:利用总量统计矩法计算补阳还五汤浸膏不同时间点样品的相似度,并对各样品的还原性能进行测定,探讨中药浸膏制备过程中是否存在美拉德反应。结果:在补阳还五汤浸膏的制备过程中,不同浓缩程度各样品间指纹图谱零阶矩的RSD为8.02%,一阶矩的RSD为16.12%,二阶矩的RSD为21.34%,相似度基本呈现逐渐减小的趋势,各样品的还原性能呈现逐渐增大的趋势。结论:在浸膏的制备过程中,指纹图谱的总量统计矩参数及相似度发生明显的变化,表明在此过程中有化学反应发生;随着药液浓缩过程的进行,样品的还原能力增强,表明美拉德反应存在于浸膏制备过程中。

中医药超分子“气析”理论的“智能”属性阐释及其与人工智能联合应用

以大数据为基础的人工智能使数据的获取、储存与处理更方便,为加快中医药的发展提供了保障,但尚未与中医药理论实现有机融合。笔者在前期中医药超分子"气析"理论研究的基础上,结合当前人工智能发展的趋势,分析中医药超分子"印迹模板"作用的生物"智能"属性,以期为中药药物创新发展提供参考。人体与中药都是自然界生物演化成的巨复超分子体,按"印迹模板"逐级管控"社会分子",形成经络脏腑,相互作用产生中医药原创性理论,其中"印迹模板"的自识别、自组装、自组织和自复制体现"智能"作用属性:人体通过"印迹模板"自识别和感传中药成分,以"印迹模板"的形式贮存记忆信息库于经络脏腑之中,再通过"印迹模板"的比对与分析以指导"分子社会"间的自组装、自组织和自复制,合成生物机器,产生生物功能,修复或壮大生物超分子体,呈现最基本的"智能"属性。这提示中医药的理、法、方、药理论是生物"智能"作用的"弱"体现形式,而人体的大脑功能是生物"智能"作用的"强"体现形式。由于超分子"印迹模板"智能作用贯穿自然界始终,这说明能表征人体大脑强"智能"体现形式的人工智能也将能融于自然界各个环节,提示药物创新模式的"智能"功能化发展方向。

补阳还五汤11种成分的药物动力学与谱动学关系研究

目的阐明中药复方药物动力学与谱动学总量统计矩的数学模型与参数关系,示范性地用补阳还五汤中11种成分进行药物动力学与谱动学研究,探讨其量-时关系,包括代谢时间和色谱保留时间关系。方法采用HPLC/MS法测定补阳还五汤中黄芪甲苷等11种成分的药物浓度,并根据已建立的中药药物动力学与谱动学的总量统计矩数学模型,计算药物动力学与谱动学参数。结果补阳还五汤中11种成分的药物动力学总量统计矩参数分别为AUCT为432.9 ng·h·m L^(-1),MRTT为2.185 h,VRTT为5.259 h2;CLT为82.95 m L·h^(-1);VT为139.9 m L;95%的代谢时间区间为[0,6.680]h。谱动学的VUCT为457.5 ng·h·min·m L^(-1);MCRTT为5.625 min;VCRTT为7.949 min2,95%的时间区间为[0.09898,11.15]min。各取样点的谱动学总量零、一、二阶矩的RSD分别为86.09%、2.299%、7.587%,相似度基本上都在0.875以上。结论中药药物动力学与谱动学总量统计矩法能表征多成分代谢的量-时关系,其中谱动学还能表征所测定代谢成分的构成比的变化和色谱学特征,可为临床合理用药奠定理论与实验研究基础。

中药超分子“印迹模板”作用对成分簇动态性与稳态性变化规律的理论研究

中药药效成分是实现其功效的物质基础,受遗传、环境、人为加工等因素的影响,是随时随域随法变化的。中药超分子化学理论可为揭示多种中药成分中“变与不变”的规律提供依据。首先进行成分簇整合,根据中药成分在色谱柱上的印迹行为划分出“物质单元”,并建立中药成分簇网络动力学与热力学的研究方法,再采用线性和非线性拟合得回归方程,得到各物质单元的作用(活度)系数、作用贡献度、活度、化学势,最后按排序确定各物质单元的贡献大小。该法弱化了对具体成分的分析,强化了对整合成分簇的研究,为阐明中药药效物质基础及其多成分簇的作用机制提供新的研究方法和思路。

补阳还五汤单味药-复方提取过程中挥发性成分传递性研究

目的采用总量统计矩法分析补阳还五汤复方与单味药(中药饮片)挥发油指纹图谱,研究补阳还五汤中单味药-复方提取过程中质量的传递性和稳定性。方法分别采用水蒸气蒸馏法获取补阳还五汤复方及组方药材挥发油,建立气相色谱-质谱联用(GC-MS)指纹图谱,计算分析复方与单味药总量统计矩各参数的传递规律,并分析复方和单味药挥发性成分的变化。结果建立补阳还五汤GC-MS测定方法,获得组方药材和复方指纹图谱总量统计矩参数。复方挥发油图谱得到65个成分,其中45个化合物来自组方药材挥发油。药材至复方总体挥发性成分的传递性为88.74%,说明药材及复方在成分和含量上遵循Hard-Weinberg平衡,也验证了指纹图谱总量统计矩的加合性。结论该方法为补阳还五汤质量控制提供了方法支撑,统计矩的加合性能阐述药材-复方的传递性,旨为经典名方质量控制方面提供一种新思路。

基于超分子释药“物质单元”特征的中药缓控释制剂研究策略

中药缓控释制剂发展历史悠久,但现代中药缓控释制剂因中药化学成分复杂、物质基础不明确和质量评价体系不健全等限制了其发展。中药缓控释制剂设计与评价成为中药制剂领域亟需攻克的科学问题。中药制剂不能像化学药物仅依靠药物动力学与释药动力学方法建立剂型设计与评价研究方法。中药缓控释制剂可结合以超分子“印迹模板”整合成分群为释药“物质单元”来进行重构,关联谱动学与谱效动力学进行生物药剂学评价。因此,提出以谱动学与谱效动力学关联构建具超分子释药“物质单元”特征的中药缓控释制剂设计与评价生物药剂学研究方法,符合中药多成分整体受控、同步释放制剂制备指导原则。超分子释药的“物质单元”结合中药谱动学与谱效动力学建立中药缓控释制剂处方设计和多成分缓控释制剂评价标准体系,旨在为建立符合中药制剂特征的生物药剂学研究方法提供参考。

基于UPLC-Q-TOF/MS技术的桑叶化学成分快速识别分析

目的采用超高液相色谱-四级杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)方法对桑叶的化学成分进行快速分析。方法采用ACQUITY UPLC-Q-TOF/MS联用仪,以乙腈-水(含0.1%甲酸)为流动相梯度洗脱,流速0.3 m L/min,电喷雾离子源负离子模式采集检测,以Masslynx4.1软件分析数据。结果根据质谱所提供的保留时间、精确相对分子质量及二级质谱裂解碎片信息并结合文献进行分析,共鉴定和推测了桑叶中19种化学成分。结论该方法可快速、灵敏、全面地分析桑叶的化学成分,为探讨桑叶的药效物质基础提供依据。

基于分子连接性指数相似度探讨归肺和大肠经中药成分“印迹模板”的分布特征及实验验证

目的利用分子拓扑结构探讨归肺和大肠经中药成分“印迹模板”的特征,并进行实验验证,确定归肺和大肠经可能的物质基础。方法以普通高等教育“十三五”国家级规划教材《中药学》为基准,为排除其他经络如肝经、肾经等混合归经的影响,对443味中药(不包含附药)进行归纳且只确定归肺和大肠经中药,再通过查阅中国知网和中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP),归纳总结出归肺和大肠经中药化学成分,并对其中相同的化学成分进行整理、删减、合并,计算分子连接性指数(molecular connectivity index,MCI);运用夹角余弦法计算出各成分MCI与总体平均MCI的相似度,确定成分部位和对照品;建立相似度与保留时间的关系,进行中药与对照品的HPLC指纹图谱的印迹性比较,从而确定归肺和大肠经可能表征的化学结构特征。结果共获得11味中药的886种化学成分,黄酮、蒽醌、鞣质类成分的相似度较高,且在药材中分布集中,故选取其中相似度排名依次为5、8、10、16、40、44、49的7个成分:大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3,3’-二甲基鞣花酸-4’-O-葡萄糖苷、山柰苷、芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷,平均MCI的相似度为0.99508~0.99920,保留时间为39.63~60.14 min,基于定量结构-性质关系/定量结构-保留时间关系(quantitative structure-property relationship/quantitative structure-retention relationship,QSPR/QSRR)原理,对二者进行线性回归,相关系数R=0.8662(P<0.01);7个成分和9味药材的总量统计矩的一阶矩的15%范围分别为[44.46 min,46.50 min]、[39.70 min,47.08 min],二者重叠,则有85%把握认为可用7个对照品成分表征归肺和大肠经的中药成分的“印迹模板”特征。结论归肺和大肠经的中药成分可以用黄酮、蒽醌和鞣酸类成分进行“印迹模板”特征的表征。