临床药学研究与学科发展

将临床药学作为一个学科来建设是2010年12月3日中华人民共和国卫生部启动的临床重点专科建设规划中提出的目标,要成为一个学科就必须有构成学科的基本要素,本文从临床药学科研促学科发展的思路对临床药学学科的发展提出了一些具体办法,供参考。

临床治疗剂量氯氮平人体内代谢机制研究

目的 本课题主要探讨临床治疗剂量氯氮平的代谢机制,为临床合理用药提供指导。方法 15例精神分裂症男性住院病人,单用氯氮平治疗,达到稳态浓度后,采用自身前后对照设计试验,研究氟西汀抑制前后氯氮平及其代谢产物药代动力学参数的变化及其与酶活性的相关性。CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6的活性分别用咖啡因、咪达唑仑和右美沙芬探测。体内氯氮平及其代谢产物、咪哒唑仑及其代谢产物、尿中右美沙芬及其代谢产物用HPLC-MS测定。血中咖啡因及其代谢产物用HPLC-UV测定。数据用SPSS软件进行统计分析。结果 氯氮平合用氟西汀后,氯氮平的Cmax、AUC0-24显著增加,t1/2增加趋势,但没有显著性差异。代谢产物去甲氯氮平的AUC0～24显著降低,Cmax和t1/2无显著性差异。N-氧化氯氮平的Cmax和AUC0-24显著性降低,t1/2没有显著性差异。合用氟西汀前后CYP1A2活性无差异,CYP3A4和CYP2D6活性显著降低。合用氟西汀前后CYP1A2活性分别与合用氟西汀前后氯氮平的AUC0～24以及去甲氯氮平的AUC0～24相关,与N-氧化氯氮平的AUC0～24无显著相关。CYP3A4和CYP2D6活性与氯氮平、去甲氯氮平、N-氧化氯氮平的AUC0～24均无显著相关,但是合用氟西汀后CYP3A4活性变化与N-氧化氯氮平的AUC0～24变化显著相关。

临床治疗剂量喹硫平体内代谢机制研究

目的探讨临床治疗剂量喹硫平体内代谢机制。方法19例病人均经历多剂量单独使用喹硫平和多剂量喹硫平与红霉素合用两个周期。同时,给予单剂量的咪达唑仑测定酶活性。在一定的时间间隔内采集血样,用HPLC-MS/ESI+测定喹硫平及其3个代谢产物浓度;用HPLC-UV测定咪达唑仑及其代谢产物浓度。结果喹硫平与红霉素联用后,CYP3A4活性显著下降;喹硫平的ρmSSax,AUCS0-S24和t1/2显著增加,CL/F显著下降,AUC0S-S24和CL/F的改变量分别与CYP3A4活性改变量负和正相关;磺氧化喹硫平的ρmSSax,AUCS0-S24显著减少,t1/2显著延长,t1/2的改变量与CYP3A4活性改变量正相关;7-羟基喹硫平的ρmSSax和AUC0S-S24没有显著性改变,t1/2显著延长并与CYP3A4活性相关;7-羟基-氮去烷基-喹硫平的t1/2没有显著性改变,ρSmSax和AUC0S-S24显著下降,AUC0SS-24的改变量与CYP3A4活性改变量正相关。结论喹硫平的磺氧化和氮去烷基化主要由CYP3A4催化,7-羟基化不是主要由CYP3A4催化,其中磺氧化是喹硫平的体内主要代谢途径。

我国临床药学发展史的回顾及展望

临床药学是一门近几十年发展起来的新兴学科,是近年来我国一个备受关注的领域。它的产生及在我国的发展经历了一个曲折的过程,但却是历史发展的必然结果。纵观整个出现发展过程及现状,让我们思考了很多,对其今后的发展以及我们科学的认识事物有很好的启示。

齐墩果酸固体分散体形成和增溶机制研究

目的 研制齐墩果酸 -PVP固体分散物 ,增加齐墩果酸溶出 ,并探讨其增溶机制。方法 采用溶剂法制备齐墩果酸 -PVP固体分散物。利用差热分析、X射线衍射和体外溶出度测定等方法研究固体分散体中齐墩果酸的结晶性质及对溶出度的影响。结果 差示热分析及 X-射线衍射证明药物的晶型消失 ,溶出度增加 8倍。结论 通过固体分散法 ,药物以无定型或者分子状态分散于载体中 。

瓶内处理技术结合快速LC-MS提高利培酮血药浓度测定效率

目的 评估“瓶内处理”(Bottle-in)技术结合快速LC-MS的方法学特性,并验证其对治疗药物监测技术自动化和标准化的促进作用。方法 选择利培酮及其主要代谢物9-羟利培酮作为研究对象,针对两种血样前处理技术——Bottle-in技术与实验室现行的常规处理(RP)技术,建立并验证相应的LC-MS检测方法。实验设计遵循CLSI EP9-A3指南,对60例服用利培酮的患者血液样本应用两种方法进行利培酮和9-羟利培酮浓度的测定,并记录样本的报告时间。采用Spearman相关性分析、Passing-Bablok回归分析、Bland-Altman一致性检验以及医学决定水平(MDL)预期偏倚分析,对两种方法的检测结果进行相关性和差异性评价。结果 两种前处理技术下的LC-MS方法在测定利培酮和9-羟利培酮血药浓度时,均满足方法学验证的标准。在60例患者的样本中,两组结果均未出现异常值,显示出强烈的相关性(P<0.01)。Passing-Bablok回归模型显示了良好的线性关系。Bland-Altman一致性检验结果表明,两者具有高度一致性。MDL预期偏倚分析进一步证实,两种检测方法的结果未出现显著性偏倚,预期偏倚值(Bc)均在可接受的偏倚限值范围内。Bottle-in技术较RP技术在前处理时间上可节约66.67%,结合快速LC-MS技术对12例患者样本进行检测,全流程检出时间上Bottle-in组较RP组能缩短12.50%的时长。结论 Bottle-in技术凭借其高效的前处理方式,提高了药物监测技术自动化和标准化,可作为替代RP技术的一种有效方法,成为现代临床药学监测中的一项重要进展。

齐墩果酸对健康人体CYP1A2，CYP2E1及CYP3A4抑制作用的研究

目的在人体内研究齐墩果酸对CYP1A2,CYP2E1及CYP3A4酶活性的影响,以预测齐墩果酸与常用临床药物的相互作用。方法分别以咖啡因、氯唑沙宗和咪哒唑仑作为CYP1A2,CYP2E1及CYP3A4的探药,采用随机、开放、双周期交叉设计,12名健康男性受试者在服用7d齐墩果酸前后均服用100mg咖啡因、400mg氯唑沙宗和7·5mg咪哒唑仑,服探药后采血测定探药及相应代谢产物的浓度,并计算相关参数。探药和代谢物的浓度分别用RP-HPLC和HPLC-MS测定。结果服用齐墩果酸7d后,咖啡因的代谢受到显著的抑制,其达峰时间、消除半衰期及药-时曲线下面积显著增加;氯唑沙宗的代谢受到轻微抑制,达峰浓度、达峰时间、消除半衰期及药-时曲线下面积均有升高趋势,但无显著性差异;咪哒唑仑的代谢未受影响。结论服用7d齐墩果酸对CYP1A2体内活性有显著抑制作用,对CYP2E1体内活性有轻微抑制作用,而对CYP3A4酶活性无影响。

葛根总黄酮生物黏附性缓释片在家犬体内的药动学及生物利用度研究

目的研究葛根总黄酮(TPF)生物黏附性缓释片和普通片在家犬体内的药动学与生物利用度,揭示葛根总黄酮生物黏附性缓释片在家犬体内的药动学变化规律,为临床合理运用该药提供实验依据。方法健康家犬6只,以自身前后交叉对照方式,单剂量分别给予葛根总黄酮生物黏附性缓释片和普通片600mg。葛根素血药浓度经时数据以3P87药动学程序处理,以对两种片剂在家犬体内的动态过程进行拟合。以非室模型统计矩方法,计算药时曲线下面积(AUC0→12),并由血药浓度数据读取Cmax,tmax,经统计分析比较普通片与缓释片的生物利用度。结果单剂量给予家犬TPF片及生物黏附片后,葛根素血药浓度变化符合一级吸收一室模型,Ke分别为(0.461±0.115)h-1,(0.238±0.042)h-1;Ka分别为(0.844±0.404)h-1,(0.446±0.100)h-1;t1/2ka分别为(0.954±0.352)h,(1.609±0.292)h,t1/2ke分别为(1.570±0.333)h,(2.995±0.617)h。普通片的AUC0-12,Cmax,tmax分别为(4430±998)ng·h·mL-1,(1241±247)ng·mL-1和(2.2±0.6)h。缓释片的AUC0→12,Cmax和tmax分别为(6459±738)ng·h·mL-1,(1040±134)ng·mL-1和(4.0±0.7)h。以普通片为参比制剂,缓释片的生物利用度为(151.4±37.6)%。结论葛根总黄酮缓释片在家犬体内表现出较好的缓释特性,主要药动学参数发?

HPLC荧光检测法测定新药文拉法辛血浆浓度的方法研究

目的 :建立一种反相高效液相色谱法测定血浆中文拉法辛浓度。方法 :血样经固相萃取 ,以 1%三乙胺 -乙醚洗脱所需组分 ;用ODS柱分析 ,流动相为乙腈 - pH 6 8磷酸盐缓冲液 -三乙胺 (30∶70∶1) ,磷酸调 pH至 2 8;内标为马普替林 ;荧光检测 ,激发波长为 2 76nm ,发射波长为 5 98nm。结果 :文拉法辛的线性范围为 10～ 80 0ng·mL-1;最低检出量为3ng ,最低血药检测浓度为 6ng·mL-1(S/N >3) ;文拉法辛在浓度 10 ,5 0 ,10 0 ,5 0 0ng·mL-1的萃取回收率和方法回收率分别为 98 4%～ 10 2 0 %和 98 2 %～ 10 5 7% ;日内与日间的RSD分别小于 6 %和 9% (n =5 ) ;马普替林的萃取回收率为 81 7%。结论 :本法灵敏 ,简单 ,准确 ,重现性好 ,可满足药动学研究与治疗药物监测的要求。

高效液相色谱-电喷雾质谱法同时测定人血浆中咖啡因、咪哒唑仑和代谢产物及其在药物代谢研究中的应用

目的:建立高效液相色谱-电喷雾质谱法同时测定人体血浆中咖啡因及代谢物1,7-二甲基黄嘌呤、咪哒唑仑及代谢产物1-羟咪哒唑仑。并将它应用于中药止咳橘红颗粒对CYP3A4和CYP1A2抑制作用的研究。方法:血浆样品先经液-液萃取纯化浓缩后,以ODS-C18为固定相,甲醇-0.01%甲酸不同比例为梯度洗脱流动相,内标物为阿普唑仑。经HPLC分离后的化合物在电喷雾离子源中被电离,电离后以选择离子方式检测各化合物的分子离子峰,以峰的保留时间及质荷比进行定性,以峰面积进行定量。结果:咖啡因、1,7-二甲基黄嘌呤、咪哒唑仑、1-羟咪哒唑仑分别在50～5000 ng·mL-1(r=0.9971),22.4～2240 ng·mL-1(r=0.9982),1.23～123 ng·mL-1(r=0.9997),0.84～84 ng·mL-1(r=0.9983)的范围内呈良好的线性关系。4种化合物的平均回收率均大于90%,日内及日间RSD均小于10%。结论:此方法简便,快速,灵敏,可同时测定人体血浆中咖啡因、咪哒唑仑及各自的主要代谢产物。

国产司帕沙星片在老年人体内的药动学研究

目的 研究老年人po司帕沙星片的药动学特点。方法 用HPLC测定 8例老年人po 2 0 0mg司帕沙星片后 12 0h内血样和尿样中司帕沙星浓度 ,采用 3P87药动学程序对血药浓度 时间数据进行线性拟合 ,计算药动学参数。根据尿药浓度和尿量计算该药尿原型药物排泄率。结果 本实验建立的HPLC线性关系、回收率、日内及日间精密度均能满足药动学研究的要求 ,老年人 po司帕沙星片后血药浓度 时间数据符合二室模型 ,主要药动学参数为t1/ 2 β=(2 6 .11± 6 .4 9)h ,tmax=(2 .74±1.4 2 )h ,cmax=(1.15± 0 .14 )mg·L-1,AUC0～∞ =(37.2 9± 11.17)mg·h·L-1。服药后 12 0h平均尿原型药物排泄率为2 4 .14 %。结论 老年人半衰期达 2 6h ,单剂 po 2 0 0mg 4 8h后血药浓度均高于绝大多数细菌的MIC及MBC ,一般感染可考虑 3d 2次或 2d

大孔吸附树脂分离纯化葛根总黄酮的研究

目的 研究大孔吸附树脂分离纯化葛根总黄酮的工艺 ,为葛根总黄酮的工业化生产提供实验依据。方法 采用D1 0 1 型、D2 0 1 型、AB 8型 3种大孔吸附树脂对葛根总黄酮进行吸附纯化 ,以总黄酮收率、纯度为考察指标综合评价。结果 D1 0 1 型、D2 0 1型、AB 8型大孔吸附树脂吸附 3种方法中静态饱和吸附量以干树脂计分别为 1 1 3 .5 ,1 33 .1和 1 33 .9mg·g- 1 ;静态脱吸附率分别为 75 .6 % ,66 .7% ,94.2 % ;以 70 %的乙醇为洗脱剂洗脱率最高为 92 .4 % ;AB 8型吸附树脂饱和吸附 洗脱量为 82 .0mg·g- 1 ;稳定性实验中第 1 1个周期总黄酮收率为 91 .3 % ,纯度为 86 .0 %。结论 3种纯化方法中 ,以AB 8型树脂综合性能最好 。

中药止咳橘红颗粒对CYP3A4和CYP1A2抑制作用的研究

目的:在人体内研究止咳橘红对CYP3A4和CYP1A2的抑制作用,以预测 止咳橘红与常用临床药物的相互作用。方法:咪哒唑仑和咖啡因分别作为CYP3A4和 CYP1A2的探针药物,采取交叉设计,10名受试者在服用3d止咳 橘红的前后均服用7.5mg咪哒唑仑和100mg咖啡因,服药后采血测定两者及 代谢产物的代谢动力学参数。探针药物及代谢物的浓度用HPLC-MS法测定,Cmax、tmax从药时曲线中直接读出,AUC用梯形法计算,Ke用3P87程序进行拟合计算,分析服药前后CYP3A4和CYP1A2被抑制的情况。结果服用止咳橘红后,咪哒唑仑的代谢受到了轻微的抑制,它的血药浓度、达峰时间和药时曲线下面积都有了升高趋势,但无显著差异。而咖啡因的代谢未受到影响。结论止咳橘红对CYP3A4的活性有较弱的抑制作用,能够导致CYP3A4底物咪哒唑仑代谢的轻微抑制,而对CYP1A2的活性没有影响。止咳橘红长期使用或超过治疗剂量使用时是否会对CYP3A4产生显著性影响,尚需进一步的研究证明。

清开灵注射液中黄芩苷在大鼠体内代谢动力学的研究

目的:研究清开灵注射液中黄芩苷在大鼠体内的代谢动力学,为探索清开灵注射液的体内效应物质基础提供依据。方法:大鼠尾静脉注射清开灵粉针剂后,于不同时间点取血、肝、肺组织,采用高效液相质谱联用法测定样品中黄芩苷含量,并用3P87拟合求算药代动力学参数。结果:静脉给药后,黄芩苷在大鼠体内符合二室模型。45 min时肝组织中分布达峰值,接着肝中浓度急剧下降,120 min后开始缓慢回升,呈现双峰现象。肺组织中黄芩苷浓度远高于肝组织中浓度,且消除较肝脏慢,但达峰时间同肝脏。结论:静注清开灵后,黄芩苷迅速分布至效应器官肺、肝中,黄芩苷为清开灵注射液的肝肺效应物质基础之一。黄芩苷在大鼠体内可能存在一定程度的肝肠循环。

葛根总黄酮生物粘附性缓释片体外组织粘附力及释放度研究

目的 :探讨葛根总黄酮缓释片的体外释放度及其释药动力学 ,测定、比较生物粘附性缓释片和普通片与家兔离体胃、小肠组织的粘附力。方法 :采用转篮法 ,以0 1mol/LHCl900ml为溶出介质 ,转速100r/min测定其累积释放度 ,并分别用单指数模型、威布尔分布函数、Higuchi方程、零级释放模型对释放度进行释药动力学模拟 ,根据各模型拟合的AIC计算值与实测值的绝对误差和相对误差确定缓释片的最佳拟合模型 ,同时以自制粘附力测定装置测定、比较生物粘附性缓释片及普通片与家兔离体胃、肠组织的粘附力。结果 :缓释片以单指数模型拟合最佳 ,生物粘附性缓释片与家兔离体胃、肠组织的粘附力明显大于普通片 (P<0 01) ,且与小肠的粘附力大于胃 (P<0 05)。结论 :缓释片在体外释药动力学符合单指数模型 ;生物粘附性缓释片在胃、肠道具有较强的粘附作用。

HPLC-MS法测定血浆中的帕罗西汀及人体内药动学研究

目的 研究盐酸帕罗西汀的血浆浓度测定方法及其在人体内的药动学。方法 18名健康男性志愿者 ,单剂量口服盐酸帕罗西汀片 ,在设计的时间点取静脉血 ,血药浓度采用液相色谱 质谱 (HPLC MS)法测定。药动学参数采用 3P97程序计算。结果 单次服用 4 0mg盐酸帕罗西汀片后的主要药动学参数Ka ,AUC0～ 96,AUC0～∞ ,cmax,tmax,CL分别为 ( 0 .89± 0 .2 8)h-1,( 5 76 .2± 2 36 .0 )ng·h·mL-1,( 5 96 .8± 2 34.5 )ng·h·mL-1,( 2 6 .3± 9.6 )ng·mL-1,( 3.89± 2 .1)h ,( 0 .0 9± 0 .0 5 )L·h-1。结论 盐酸帕罗西汀片在中国人体内口服吸收缓慢 ,约 4h达到血药浓度峰值 ,平均消除半衰期为 19～ 2

液质联用测定血浆中阿奇霉素及其人体药动学和相对生物利用度研究

目的建立人血浆中阿奇霉素的高效液相色谱-质谱测定方法,用于研究阿奇霉素分散片的人体药动学及相对生物利用度。方法血浆样品中加入内标克拉霉素后,经乙酸乙酯提取,采用高效液相色谱-质谱法,电喷雾电离源选择性正离子峰检测。用建立的方法测定18名健康男性志愿者单剂量口服阿奇霉素分散片实验制剂或参比制剂的体内经时过程,由血药浓度数据获得各自的药动学参数,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果在2．5-800μg·L-1内呈良好的线性关系,r= 0．999 3,平均回收率为98．1％,日内RSD≤11．3％,日间RSD≤8．6％,单次服用500 mg阿奇霉素分散片实验制剂或参比制剂后的药动学参数AUC0-120,ρmax,tmax,t1/2分别为(5 856．5±1 423．6)和(6 096．8±1 111．0)μg·h·L-1,(520．1±94．1)和(558．8± 74．0)μg·L-1,(1．4±0．4)和(1．3±0．2)h,(36．1±10．2)和(36．2±11．7)h。相对生物利用度为(96．3±16．0)％。结论该方法灵敏度高,无杂质干扰,结果准确。测得的实验制剂与参比制剂的主要药动学参数之间无明显差异,两种片剂为生物等效制剂。

毒物分析与中毒抢救10年临床实践

目的 对本室 10年来开展毒物分析及参与中毒抢救的实践进行总结。方法 对 1990年 1月～ 1999年 12月体内药 (毒 )物分析报告及会诊记录进行分析整理。结果 可疑药物中毒者筛检分析确证为中毒的阳性诊断率为 82 .92 % ,昏迷查因者经筛检分析确证为中毒的阳性诊断率为 6 0 .14% ,各种中毒药物中仍然以苯二氮类最为多见 ,在各种中药秘方及大多数减肥药 (茶 )中检出化学药品。结论 体内毒物筛检分析对于急性中毒患者的诊断、抢救及制订治疗方案和判断患者的预后具有重要的临床意义并可提供中毒物的流行病学资料。对于各种假秘方的分析有利于揭露假药 。