普伐他汀对非肥胖糖尿病小鼠糖尿病预防作用的机制

目的探讨普伐他汀对非肥胖糖尿病（NOD）小鼠糖尿病的预防作用及机制。方法3^-14周龄NOD雌鼠分为4组，对照组（摄普通饲料，30只），小剂量组（普伐他汀1mg·kg^-1·d^-1，29只），中剂量组（普伐他汀10mg·kg^-1·d^-1，29只）和大剂量组（普伐他汀40mg·kg^-1·d^-1，30只），观察糖尿病发病至30周龄。各组另取8只12周龄未患病NOD鼠，胰腺HE染色观察胰岛炎；制备脾细胞悬液后，流式细胞仪检测脾细胞中CD4＋CD25＋调节性T细胞数量；氚-胸腺嘧啶核苷掺入法检测脾细胞对特异性抗原的刺激增殖反应；ELISA法测特异性抗原刺激后脾细胞培养上清干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素4（IL-4）水平；RT-PCR检测脾脏IFN-γ、IL-4mRNA的表达水平。结果30周龄时，大剂量普伐他汀组NOD鼠糖尿病的发病较对照组明显降低（P〈0．01）。12周龄时，大剂量普伐他汀组胰岛炎严重程度低于对照组（P〈0．001）；大剂量普伐他汀组脾细胞培养上清中IFN-γ水平（42±20）pg／ml，脾脏IFN-γmRNA表达水平（0．24±0．10）pg／ml均低于对照组（157±32）pg／ml，（0．81±0．18）ps／ml，均P=0．000），IL-4水平（91±22）pg／ml，脾脏IL-4mRNA表达水平（0.39±0．18）pg／ml均高于对照组[（44±20）pg／ml，P=0．000；（0．20±0．08）pg／ml，P=0．002）]；小、中、大剂量普伐他汀组和对照组特异性抗原增殖指数分别为3．85±0．35、3．53±0．82、3．32±0．44、3．70±0．62，各组间差异无统计学意义（均P〉0．05）；小、中、大剂量普伐他汀组和对照组脾细胞中CD4＋CD25＋调节性T细胞数量分别为（9．6±2．6）％、（10．2±2．4）％、（8．9±2．7）％、（10．0±2．4）％，各组间差异无统计学意义（均P〉0．05）。结论早期使用大剂量普伐他汀进行干预，可以通过下调Th1细胞因子INF-γ，上调Th2细胞因子IL-4，促使免疫平衡向Th2方向偏移，从而减轻NOD鼠胰岛炎，预防NOD鼠糖尿病的发生。