以“情、理、力”为基石的“药理学”课程思政建设初探

“药理学”是联系药学与医学的桥梁课程,受众面广。如何顺应课程思政建设的要求,培养重情、讲理、有能力,懂药懂医的新时代医药人才,是“药理学”教学改革的目标。结合“药理学”课程思政建设中的一些心得和体会,从总体建设方案、思政元素映射、具体方法举措、典型教学案例分享等方面阐述“药理学”课程思政建设及创新型人才培养的基本思路,并就如何更好实现课内课外人才培养并驾齐驱、教师主场与学生主场合理切换、自主学习与独立思考能力培养高于记忆训练提出了自己的设想。最后,提出爱与责任是课程思政的实施重点、建立课程思政建设效果长期评价机制是难点的观点。

受体结合苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶3及其抑制剂的研究进展

受体结合苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶3(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3,RIPK3)是RIP激酶家族的成员之一,在细胞死亡,特别是在坏死样凋亡中发挥着重要的作用。此外,RIPK3还参与细胞凋亡和焦亡的发生,提示RIPK3可能是多种细胞死亡方式的交汇点,有可能成为精准调控细胞死亡方式的靶点。根据激酶结合模式,目前RIPK3抑制剂可分为Ⅰ型、Ⅱ型和其它类型。该文总结了RIPK3在细胞死亡中的作用及其抑制剂开发的研究进展,对寻找治疗损伤相关性疾病的药物具有重要意义。

铁死亡途径及其相关分子泛素化修饰的研究进展

铁死亡是细胞膜上多不饱和脂肪酸磷脂过氧化损伤引起的一种铁依赖性细胞死亡方式,涉及多条途径,包括铁稳态调节途径、胱氨酸谷氨酸反向转运体(system X-C)途径和电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel,VDAC)途径等。铁死亡参与多种疾病(如心梗、脑卒中、癌症和退行性疾病等)的发生发展过程。泛素化是机体内各种蛋白分子翻译后修饰的重要形式。研究表明,通过对铁死亡途径相关分子泛素化水平的调控可调节细胞铁死亡。靶向调控铁死亡途径相关分子泛素化水平可有效促进或抑制铁死亡,有望成为治疗癌症或心脑血管疾病的新策略。该文将就铁死亡途径及其相关分子泛素化修饰的研究进展作一综述。

贝利尤单抗用于儿童系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多器官的自身免疫性疾病,狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)是其最常见的肾脏并发症。贝利尤单抗是一种完全人源化的单克隆抗体,可减少B细胞的数量,从而减少自身抗体的形成。贝利尤单抗可改善成人和儿童SLE反应指数、SLE疾病活动度评分,延缓LN的进展,对SLE及LN的治疗具有重要作用。该文综述了国内外贝利尤单抗用于治疗儿童和成人SLE的相关研究报道,并分析了其在儿童患者中的有效性及安全性,以期能对贝利尤单抗临床应用于儿童SLE的治疗提供有效的参考价值。

生物制剂在儿童感染SARS-CoV-2后多系统炎症综合征的应用研究进展

儿童多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)是儿童感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2后出现的类似川崎病的过度炎症症状,多发于8~10岁儿童。首选治疗药物是静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素,文献报道危重症患者可选择生物制剂如白细胞介素1受体拮抗剂阿那白滞素、白细胞介素6受体拮抗剂托珠单抗、肿瘤坏死因子α受体拮抗剂英夫利昔单抗等治疗。该文通过阐述上述生物制剂的作用机制,结合案例具体分析生物制剂在治疗儿童感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2后出现MIS-C中的安全性和有效性,以期对具有严重症状的MIS-C治疗提供方案。

坏死样凋亡执行分子MLKL及其抑制剂的研究进展

坏死样凋亡是细胞调节性死亡方式之一,由受体相互作用蛋白(receptor interacting protein kinase,RIPK)1/RIPK3/混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain like protein,MLKL)信号通路介导。其中,MLKL对坏死样凋亡最终执行分子有着不可替代的作用。RIPK1/RIPK3/MLKL坏死复合体的形成诱导MLKL磷酸化激活,活化的MLKL插入细胞膜双分子层形成膜孔,破坏膜完整性,从而导致细胞死亡。除参与坏死样凋亡外,MLKL也与其他细胞死亡方式[如中性粒细胞特殊死亡方式(NETosis),细胞焦亡和细胞自噬]密切相关。MLKL参与多种细胞死亡通路异常相关疾病(如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症)的病理过程,有可能成为多种疾病的治疗靶点。了解MLKL在不同细胞死亡方式中的作用,可为多种MLKL相关疾病靶点的寻找奠定基础,也可为MLKL抑制剂的开发应用指明方向。

低氧诱导因子1信号通路调控低氧性肺动脉高压研究进展

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种罕见且严重的进行性疾病,在无左心、肺实质或血栓栓塞性疾病的情况下,由远端肺小动脉肥厚性重构增加肺动脉压和肺血管阻力所致。低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)调控大量与PH发生发展相关的基因,诱导肺血管生成、细胞增殖和迁移以及细胞能量代谢和利用等。HIF-1是低氧性PH发病机制的重要组成部分,在驱动肺血管和右心室重构的病理过程中发挥重要作用。本文就HIF-1在低氧性PH中的作用和调控及其在靶向治疗PH中的潜力进行系统阐述。

一氧化氮与肺动脉高压及基于一氧化氮信号通路的肺动脉高压治疗药物研究进展

一氧化氮(NO)是一种重要的血管舒张因子,具有调节血管平滑肌舒张、抑制血管平滑肌细胞增殖及减少血小板聚集和血栓形成的功能,参与调节肺动脉高压的发生发展,改善肺动脉高压。为实现NO持续、受控释放和靶点特异性,大量研究致力于开发纳米载体系统递送NO供体,用于肺动脉高压的日常给药治疗。本文概述了体内NO来源及其舒血管作用机制,总结了目前针对NO信号通路的3种肺动脉高压靶向治疗药物(磷酸二酯酶5抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和吸入性NO),介绍了代表性的NO供体(如有机硝酸盐、金属亚硝基化合物、亚硝酸盐和N-重氮鎓二酸盐)以及治疗肺动脉高压的纳米载体制剂(直接递送NO气体的纳米粒子、基于亚硝酸盐的NO递送系统和基于N-重氮鎓二酸盐的NO递送系统)的研究进展。

铜及其复合物在心血管疾病中的作用

铜是维持心血管系统正常生理功能所必需的微量元素,其代谢和转运受到多种铜蛋白调控,包括铜基酶、铜伴侣和铜转运体等。铜水平紊乱或铜蛋白表达异常与动脉粥样硬化、高血压、缺血性心脏病、心肌肥厚和心力衰竭等心血管疾病发生和发展密切相关。因此,干预铜离子信号通路有望成为治疗心血管疾病的有效手段。目前已发现某些铜复合物,如曲恩汀、铜-阿司匹林复合物和二乙基二硫代氨基甲酸铜(II)等,在心血管疾病的防治中发挥作用,具有潜在的应用前景。探讨铜在维持心血管正常状态中的重要作用及铜复合物在治疗心血管疾病中的潜在应用,可为寻找多种心血管疾病防治新靶点奠定基础,为临床治疗心血管疾病提供新思路。

外泌体在肺部疾病中的研究进展

多种细胞可分泌外泌体,外泌体含有丰富的内容物(包括蛋白质、脂质及核酸)。生理和病理条件下,外泌体及其内容物可介导细胞间物质传递与信号转导,参与细胞增殖与凋亡、迁移与分化、肿瘤侵袭与转移、炎症反应等过程。研究表明,外泌体可参与多种肺部疾病的病理进程,外泌体及其内容物可以作为肺部疾病诊断、治疗及预后的新靶点。因此,外泌体在肺部疾病中具有广泛的临床应用潜能。

受体相互作用蛋白激酶1介导坏死样凋亡参与心脑血管损伤及其抑制剂研究进展

坏死样凋亡是一种胱天蛋白酶非依赖性调节性细胞坏死方式,在心肌梗死、脑卒中、药源性心肌病和动脉粥样硬化等损伤相关性心脑疾病的进展中发挥重要作用。受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种参与调节细胞坏死样凋亡的关键蛋白之一。RIPK1介导细胞坏死样凋亡参与(1)心肌损伤,如心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭和药源性心肌毒性等;(2)脑损伤,如脑缺血/再灌注损伤;(3)血管损伤,如动脉粥样硬化引起的血管内皮损伤。靶向抑制RIPK1能减少坏死样凋亡,对心脑血管损伤产生保护作用,表明RIPK1可能是治疗心、脑血管疾病潜在的靶点。目前已有多种类型RIPK1抑制剂,包括靶向RIPK1的D-天冬氨酸-高氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸向内旋转从而与N端发生相互作用的活性构象的Ⅰ型,靶向RIPK1的D-天冬氨酸-亮氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸朝外的非活性构象的ATP竞争性Ⅱ型和结合激酶结构域的疏水变构口袋的Ⅲ型,它们通过不同的靶点和机制抑制RIPK1的激酶活性,具有潜在的临床价值。本文综述了RIPK1依赖的坏死样凋亡的发生机制及其在心脑血管疾病中的作用,同时总结了RIPK1抑制剂的研究进展。

吴茱萸次碱通过抑制TLR4/NF-κB信号通路保护大鼠心肌缺血/再灌注损伤

目的研究吴茱萸次碱是否通过抑制Toll样受体4(TLR4)/NF-κB信号通路保护大鼠心肌缺血/再灌注(I/R)损伤,以及其作用是否与促进降钙素基因相关肽(CGRP)释放有关。方法 SD大鼠在I/R前10 min静脉注射吴茱萸次碱和capsazepine(给吴茱萸次碱前2 min静脉注射),然后结扎左冠状动脉前降支缺血60 min,再灌注3 h。测定心肌梗死面积、血浆中CGRP浓度和血清中肌酸激酶的活性;RTPCR分析心肌组织TLR4 mRNA表达水平;免疫组织化学方法检测心肌组织TLR4和NF-κB蛋白表达水平。结果吴茱萸次碱(100、300μg·kg^(-1))能明显降低心肌梗死面积和血清肌酸激酶活性,增加血浆CGRP浓度(P<0.05)。与I/R组比较,预先给予吴茱萸次碱也能明显降低TLR4 mRNA和蛋白表达以及NF-κB蛋白表达(P<0.05)。这些作用可被预先给予选择性辣椒素受体拮抗剂capsazepine(1.5 mg·kg^(-1))所取消。结论吴茱萸次碱通过抑制TLR4/NF-κB信号通路保护心肌I/R损伤,此作用与促进CGRP释放有关。

炎症在动脉性肺动脉高压病理生理过程中的作用

炎症在肺动脉高压肺血管重构中发挥重要作用,如引起内皮细胞功能障碍、中膜平滑肌细胞增殖及外膜成纤维细胞肌化,亦可促进损伤血管处原位血栓的形成及丛状病变。损伤的血管细胞及活化的血小板可进一步产生炎症因子,正反馈促进血管炎症反应。基于炎症靶点的抗炎治疗将有望成为治疗肺动脉高压的新手段。

两种外泌体提取方法的比较以及外泌体对低氧肺动脉高压肺血管重构的作用

目的 比较超高速差速离心法和试剂盒法提取肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)源性外泌体的纯度,并评价超高速差速离心法提取外泌体的稳定性和适用性。探究低氧肺动脉高压(PH)大鼠血浆源性外泌体对PASMCs表型转化和肺动脉内皮细胞(PAECs)内皮间质转化的作用。方法 ① 收集PASMCs培养基上清液,分别用超高速差速离心法和试剂盒法提取外泌体,通过透射电子显微镜观察外泌体形态、纳米微粒示踪分析检测外泌体粒径分布、蛋白质免疫印迹法检测外泌体标志蛋白表达,评估外泌体纯度;② 收集PAECs培养基上清液和大鼠血浆,超高速差速离心法分别提取外泌体并评估外泌体纯度;③ 构建低氧PH大鼠模型,超高速差速离心法分别提取常氧和低氧大鼠血浆源性外泌体并作用于PASMCs和PAECs,免疫荧光检测各标志蛋白表达以评估外泌体对PASMCs表型转化和PAECs内皮间质转化的影响。结果 ① 超高速差速离心法提取的PASMCs、PAECs和血浆源性外泌体形态典型,纯度较高;而试剂盒法提取的PASMCs源性外泌体纯度较低。② 低氧PH大鼠血浆源性外泌体诱导PASMCs发生表型转化和PAECs发生内皮间质转化。结论 超高速差速离心法提取外泌体纯度优于试剂盒法,实验方法稳定且适用性强。低氧PH大鼠血浆源性外泌体可诱导PH肺血管重构。

骨形成蛋白Ⅱ型受体信号通路与肺动脉高压:新进展与希望

骨形成蛋白2型受体(BMPR2)基因突变与肺动脉高压(PAH)关系的揭示被认为是21世纪该研究领域最重大的发现之一。BMPR2基因突变与大部分遗传性PAH和部分特发性PAH患者的发病有关。临床和动物研究均表明,BMPR2介导的BMP信号通路在PAH发生发展过程中扮演重要角色。近年来,不断深入的研究逐步揭示了BMPR2信号通路参与PAH发病的重要机制,以该信号通路为治疗靶点的可能性正被逐渐揭示。本文以BMPR2信号通路与PAH的关系为基础,从遗传学、表观遗传学和炎症反应机制等角度进行综述,介绍PAH研究领域的最新进展。

Klotho在缺血再灌注损伤中的研究进展

缺血再灌注损伤在临床中十分常见且难以避免,是影响缺血性疾病治疗效果的一个重要因素。Klotho作为一种抗衰老蛋白,具有抗氧化应激、抗凋亡、抗炎、抑制钙超载等作用。本文结合国内外Klotho与缺血再灌注损伤相关疾病的最新研究报道,就Klotho与缺血再灌注损伤关系及其作用机制作一综述,为抗缺血再灌注损伤新药的后续研发提供依据。

铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展

铁死亡是一种新型细胞死亡方式,具有铁依赖性,表现为铁超载、脂质过氧化物蓄积和线粒体膜密度增加等特点,与癌症、心肌梗死、缺血性卒中和神经退行性疾病等生理病理过程密切相关。目前已发现多种铁死亡诱导剂或抑制剂,它们可通过不同的作用靶点和机制诱导或抑制铁死亡的发生,在治疗上述多种疾病方面具有潜在的临床价值。本文从结构、作用靶点、作用特点和应用模型等方面分类综述了铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展,为其进一步研究和临床应用提供理论参考。

调节性坏死:认识和防治损伤相关性疾病的新途径

坏死也受到信号通路严密调控,称为调节性坏死,包括程序性坏死(necroptosis)、铁坏死(ferroptosis)、parthanatos和亲环素D(Cyp D)依赖的坏死等,它们与损伤相关性疾病如缺血性心脏病、脑卒中、神经退行性疾病等的发生、发展和预后密切相关。阐明各种调节性坏死的信号传导途径和调控机制,对于寻找损伤相关性疾病的防治药物和指导临床治疗具有深远意义。

吴茱萸次碱通过激动TRPV1/CGRP信号通路抑制冷束缚应激诱导的胃黏膜损伤

目的研究吴茱萸次碱对冷束缚应激诱导的胃黏膜损伤的保护作用及机制。方法SD大鼠经冷束缚处理建立冷束缚应激引起的胃黏膜损伤模型,灌胃给予不同浓度吴茱萸次碱(0.6 mg·kg^-1和1.2mg·kg^-1),解剖胃组织,采用Guth改良法计算胃黏膜溃疡指数。HE染色观察胃黏膜组织病理改变。Tunel染色和凋亡相关蛋白(Bax和Bcl-2)检测评价胃黏膜组织细胞凋亡情况,Caspase-3活性检测试剂盒检测胃组织Caspase-3活性。结果吴茱萸次碱可剂量依赖性地减少冷束缚应激引起的胃黏膜出血点,降低溃疡指数。相比冷束缚应激组,吴茱萸次碱组胃黏膜组织Caspse-3活性降低,凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2比率下降,表明吴茱萸次碱可抑制冷束缚应激引起的胃黏膜组织细胞凋亡。同时,吴茱萸次碱可抑制冷束缚应激引起的胃黏膜组织CGRP和TRPV1表达下调。结论吴茱萸次碱通过激动TRPV1/CGRP信号通路抑制冷束缚应激诱导的胃黏膜损伤。

内质网应激在肺动脉高压病理生理过程中的作用

内质网腔内蛋白折叠平衡在维持细胞功能中发挥重要作用。多种刺激可破坏内质网腔内蛋白折叠平衡,引发内质网应激。内质网应激与肺动脉高压(PH)发生发展关系密切。PH的主要病因是肺血管重构引起肺动脉腔隙狭窄,肺血管重构过程涉及肺动脉平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞、炎症细胞、循环免疫细胞等多种细胞的病理改变。本文主要阐述内质网应激对PH肺血管重构时血管细胞功能的影响,为理解PH肺血管重构机制及寻找新的PH治疗药物提供参考。