基于2009甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶的分子对接研究

神经氨酸酶(NA)是流感病毒复制过程中的关键酶,基于NA结构设计的抑制剂(NAI)已成为临床上最主要的抗流感病毒药物。由于2009甲型H1N1流感病毒NA(09N1)与以往NA亚型的三维结构不同,对09N1的深入研究可为新型NAI的设计打开思路。本文利用分子对接软件GOLD和Surflex-Dock对09N1-NAI复合物(09N1体系)进行对接研究,采用配体对接构象的RMSD值和KISS score值(复合物晶体结构中氢键作用的重现率)等两项指标评价分子对接效果,并进一步分析NAI与09N1之间的相互作用。结果:所有配体得分最高构象的RMSD值均小于2.0 A,且KISS score值均较高,在GOLD对接中,基于打分函数GoldScore的对接结果优于ChemScore.氢键作用、静电作用、疏水作用和范德华力在配体对接构象得分中均占一定比例。结论;GOLD和Surflex-Dock对09N1体系的分子对接均具有一定可靠性,在GOLD对接中宜选GoldScore作为打分函数;通过对接验证了氢键作用、静电作用和疏水作用在NAI与NA结合中的重要性,提出范德华力对分子间的相互作用也有重要贡献。

喹诺酮酸类HIV-1整合酶链转移抑制剂的2D-QSAR研究

HIV-1整合酶(integrase,IN)是病毒复制过程的关键酶,已被证实是开发抗HIV-1药物的一个理想靶标。针对48个喹诺酮酸类整合酶链转移抑制剂(integrasestrandtransfer inhibitors, INSTIs),利用遗传函数逼近法(genetic function approximation, GFA)构建10个抑制活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中优选出最佳的模型并对其进行验证,据此探究影响抑制剂生物活性的主要分子微观结构因素,希冀为其进一步结构优化提供理论指导。所建立的最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^2为0.8903,交叉验证相关系数Q^2为0.8213,表明该模型具有较高的预测能力和明显的统计学意义。该研究表明,喹诺酮酸类INSTIs的生物活性主要受Jurs_RPCG、Shadow_nu、BIC、ALogP、Dipole_X以及Dipole_Y描述符的影响,为其进一步结构修饰,开发高效抗HIV-1药物奠定了理论基础。

MKC-442及其类似物的二维定量构效关系

目的:探究影响人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶[6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil,MKC-442]及其类似物抗病毒活性的主要分子微观结构因素。方法:针对45个MKC-442及其类似物,利用遗传函数逼近法(genetic function approximation,GFA)构建10个抗HIV-1活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2-dimensional quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中挑选出最优模型并对其进行验证,据此阐明影响MKC-442及其类似物抗HIV-1活性的主要微观结构因素。结果:最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数r2为0.7845,交叉验证相关系数q2为0.6958,预测验证相关系数r2pred为0.8415,表明其具有较高的预测能力和稳定性。结论:研究表明,MKC-442及其类似物抗HIV-1活性主要与描述符JursFNSA2,ShadowYZ,DipoleX,Kappa3AM和CHIV3P相关,为MKC-442及其类似物的进一步结构修饰打下了一定的理论基础。

化学合成类HIV整合酶和核糖核酸酶H双靶点抑制剂的研究进展

尽管已有31种上市的单靶点抗HIV药物和高效抗逆转录病毒疗法用于AIDS的临床治疗,但寻找安全高效的新型抗HIV药物仍是全世界面临的一项严峻挑战。单组分多靶点药物具有降低耐药的可能性、简化给药剂量及提高患者服药顺从性等优点,现已成为抗HIV药物研发领域的热点。HIV整合酶(IN)和核糖核酸酶H (RNase H)均为病毒复制过程中的关键酶,是药物开发的重要靶标。近年来,通过合理药物设计和筛选途径,发现了多种结构类型的HIV IN和RNase H (IN/RNase H)双靶点抑制剂。本文主要对化学合成类HIV IN/RNase H双靶点抑制剂的研究进展进行介绍,以望对多靶点抗HIV药物的研发有所启示。