Nod样受体蛋白3炎症小体与动脉粥样硬化关系的研究现状与进展

动脉粥样硬化能导致多种威胁人类健康的严重心血管疾病。除高血脂等经典危险因素外,炎症免疫因素作为新的危险因素已得到研究者的共识。Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是机体固有免疫系统的一员,能够活化Caspase-1进而产生并释放成熟的促炎因子白细胞介素1β和白细胞介素18,参与体内非感染性炎症反应。研究证实NLRP3炎症小体活性与动脉粥样硬化的病变显著相关,并发现了多条NLRP3炎症小体激活通道。本文拟对NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化形成之间关系的研究进展作一综述,并对具有潜力的药物靶点进行阐述。

LXRα激动剂通过NF-κB途径抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体活化导致成熟IL-1β升高

目的探讨肝X受体α(LXRα)激动剂对巨噬细胞中Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体活化导致成熟白细胞介素1β(IL-1β)水平升高的影响及其机制,为探索同时具有抗炎和调脂能力的防治动脉粥样硬化药物新靶点提供实验支持。方法 THP-1细胞经佛波酯活化成为人源性巨噬细胞,在培养基中加入胆固醇晶体(1μg/L)为模型组,其它各组在模型组基础上分别加入高剂量(30μmol/L)、中剂量(10μmol/L)、低剂量(3.3μmol/L)的LXRα激动剂GW3965以及GW3965 10μmol/L+GGPP 10μmol/L、GGPP 10μmol/L、GW3965 10μmol/L+ABCA1抗体(1∶200)、GW3965 10μmol/L+载脂蛋白E抗体(1∶200),48 h后提取总RNA、总蛋白、核蛋白和培养基蛋白。利用real-time PCR和Western blot对相应指标的mRNA和蛋白水平进行检测。结果模型组成熟IL-1β蛋白水平、NLRP3和Caspase-1的mRNA和蛋白水平与对照组有显著差异(P<0.05);与模型组相比,GW3965中、高剂量组上述指标均有显著减低(P<0.05),LXRα抑制剂GGPP能显著抑制GW3965的作用(P<0.05),载脂蛋白E抗体及ABCA1抗体均对GW3965中剂量的活性无显著影响,单独使用GGPP处理的细胞各项指标与模型组无显著差异。结论 LXRα激动剂能够显著抑制巨噬细胞模型中由胆固醇晶体激活NLRP3炎症小体导致的IL-1β水平升高,且此作用与抑制核因子κB(NF-κB)信号通路有关。