新型丙烯酸类GPR40激动剂的结构优化及其生物活性研究

目的 以HMT-1为先导化合物,构建新型丙烯酸类抗2型糖尿病药物,并进行构效关系分析。方法 采用基团替换及同系物原则对HMT-1进行结构衍生化设计合成。采用分子对接考察衍生物与GPR40的结合作用模式。通过GPR40激动活性实验评估目标化合物的生物活性。结果 共设计合成了6个丙烯酸类新型GPR40激动剂,体外活性实验发现均具有一定的GPR40激动活性,其中HMT-5和HMT-14的激动活性与HMT-1及阳性药物TAK-875接近。其EC_(50)分别为1.68 μmol·L^(-1)和4.9 μmol·L^(-1)。结论 构效关系分析发现,尾部苯环为对位取代,并在尾部增加氢键供体及连接链为芳香酰胺时可提高活性,可为开发更高效的抗2型糖尿病药物奠定基础。

新型吖啶二酮类GPR40激动剂的结构优化和抗2型糖尿病的活性研究

目的以ADD-16为先导化合物进行结构优化,总结构效关系,设计合成新型吖啶二酮类抗2型糖尿病药物。方法采用生物电子等排体、同系物原则对ADD-16进行结构衍生化设计合成。利用糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)评估目标化合物对MIN6细胞胰岛素分泌的影响。通过分子对接考察衍生物与GPR40的结合模式。结果共设计合成8个新型ADD-16衍生物,体外活性筛选发现化合物ADD-20的活性显著优于ADD-16,其刺激胰岛素分泌的能力更强。此外,在3μmol·L^(-1)时,ADD-18、ADD-20与ADD-24的活性显著优于ADD-16,在10μmol·L^(-1)时,ADD-20与ADD-21活性显著优于ADD-16,其他化合物在同等浓度下活性无显著差别。分子对接发现化合物ADD-20结合作用模式与TAK-875极其相似,ADD-20结构中的羧基与ARG-183和ARG-2258的关键氨基酸残基之间形成氢键相互作用。结论设计合成的新型ADD-16衍生物ADD-20具有更强的糖促胰岛素分泌能力,构效关系发现吖啶二酮3,6位氢由二甲基取代、苯甲酸上羧基在间位、1位苯环5位上有取代基且为给电子基时可提高化合物活性,为进一步研究奠定了基础。