规范的质量过程管理在药物临床研究中的重要作用

加强新药研究过程中的监督与管理,使药物研究过程规范化,研究结果科学可靠,保证药物临床研究的质量,是药物临床研究人员的职责;而建立科学、规范的管理体系,是提高药物临床研究质量的关键。

血管靶向抗肿瘤药物临床试验中对心血管毒性的监测和防治

血管靶向抗肿瘤药物的出现,标志着肿瘤治疗进入新的纪元。但是由于血管靶向抗肿瘤药物选择性作用于肿瘤血管,也带来了临床试验中重要的临床安全问题—其潜在的心血管不良反应。通过对血管靶向抗肿瘤药物可能产生的心血管不良反应及发生机制的分析,提出如何正确应对血管靶向肿瘤药物临床试验中心血管毒性作用的预防及治疗。

动态血压监测在抗高血压药物临床试验中的应用体会

24小时动态血压监测（ABPM）已成为临床高血压病诊断和指导、评价药物治疗的重要手段之一。动态血压不受诊所血压测量误差的影响，因此可以判定高血压药物之间的真正疗效差异。ABPM提供24小时血压的连续自动监测，可以在两次连续给药的间隔时间内，测定整个给药期间的血压变化，尤其是在特定的时问段测量血压，而常规的诊所血压测量难以做到。本人在这十几年的药物临床试验中深有体会，现与有关同行交流，供参考。

长效5-单硝酸异山梨醇酯对健康人血压以及血管弹性功能的动态影响

目的研究长效5-单硝酸异山梨醇酯(抗心绞痛药)对健康人外周动脉血压、中心动脉血压以及血管弹性的动态影响。方法采用自身对照实验设计,18例健康成年男性,早7:00空腹单次给药60 mg;比较服药前1天和服药当天从6:30到23:00期间的血压、脉搏波和心率的变化情况。结果服用5-单硝酸异山梨醇酯后,中心动脉脉压和反射波增加指数均下降,与前1天的基线相比有显著性差异(P<0.05);收缩压和舒张压和心率没有明显变化。结论5-单硝酸异山梨醇酯能明显改善血管顺应性和降低中心动脉脉压。

冠心病患者血浆结合珠蛋白的检测及临床意义

目的检测冠心病患者血浆结合珠蛋白(Hp)水平的变化、探讨其与冠状动脉病变严重程度的相关性和临床意义。方法经冠状动脉造影确诊的冠心病患者175例,非冠心病患者作为对照组121例。采用Gensini冠状动脉评分系统(Gensini积分)对冠状动脉的狭窄程度进行分组,根据积分将患者分为:积分<50分组,积分≥50<90组,积分≥90组三个亚组。检测患者血浆结合珠蛋白浓度,比较冠心病组与对照组,冠心病亚组间血浆结合珠蛋白的差异及冠脉严重程度与血浆结合珠蛋白的相关性。结果冠心病组与对照组血浆结合珠蛋白浓度分别为70.93±42.71、95.07±52.92mg/L,冠心病组的血浆结合珠蛋白浓度明显高于对照组(P<0.05)。冠心病亚组间血浆结合珠蛋白浓度分别为88.57±51.96、105.73±59.555、97.96±44.04mg/L,均高于对照组,但组间比较无明显差异(P=0.269)。结论冠心病患者血浆中结合珠蛋白浓度明显升高,提示血浆结合珠蛋白与冠心病的发生可能有关,但本研究未发现冠状动脉病变的严重程度与血浆结合珠蛋白浓度有相关性。

我国高血压药物临床试验文献的伦理状况研究

目的:对高血压药物临床试验文献的伦理问题进行调研,以了解我国杂志是否提高了报告临床试验伦理道德的情况。方法:在维普中文科技期刊数据库中检索2003年、2008年和2013年高血压患者口服降压药物临床研究文献,分析文献中是否有通过伦理委员会批准、是否患者签署知情同意书的描述,比较各阶段高血压口服降压药物临床试验文献的伦理状况。结果:共收集到相关文献2003年292篇、2008年603篇、2013年1 046篇,随机对照临床试验的各有76篇(26.03%)、364篇(60.36%)、828篇(79.15%)(P=0.000),其中描述通过伦理委员会审查的文献分别为为2(2.63%),4(1.10%),以及57(6.88%),(P=0.000),描述患者签署知情同意书的分别为7(9.21%),29(7.67%),和144(17.39%)(P=0.000)。结论:与2003、2008年相比,2013年我国降压药物临床试验文献对伦理的报告有明显改善,但与国外文献相比仍有差距,我国药物临床试验文献的伦理管理仍亟需加强。

复方缬沙坦在健康人体的生物等效性

目的研究复方缬沙坦(抗高血压药)在中国健康受试者体内的药代动力学特征,并评价其生物等效性。方法采用双周期、两制剂交叉试验设计,20名健康男性受试者随机交叉、先后单次交叉口服国产复方缬沙坦(每片含缬沙坦80 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)(被试制剂)和进口复方缬沙坦(每片含缬沙坦80 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)(参比制剂)各1片,用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)同时测定血浆中的缬沙坦和氢氯噻嗪浓度。结果被试制剂和参比制剂的药代动力学参数,缬沙坦:Cmax分别为(2.39±1.28),(2.61±1.23)μg.mL-1;tmax分别为(3.1±1.4),(3.4±0.7)h;t1/2分别为(7.5±1.8),(7.4±1.6)h;AUC0-t分别为(16.95±8.85),(18.14±9.06)μg·mL-1·h。氢氯噻嗪:Cmax分别为(0.40±0.18),(0.42±0.15)μg·mL-1;Tmax分别为(2.6±1.6),(2.2±1.0)h;t1/2分别为(9.6±1.4),(9.8±1.8)h;AUC0-t分别为(2.85±1.05),(2.80±0.89)μg·mL-1·h。国产复方缬沙坦中缬沙坦和氢氯噻嗪的相对生物利用度分别为(93.9±20.3)%和(102.1±22.2)%。结论 2种制剂具有生物等效性。

动态血压监测15种单药治疗原发性高血压的降压疗效

目的通过系统比较15种降压药单药治疗原发性高血压的降压疗效,为医师选择有效降压药物时提供依据。方法对370例原发性高血压患者应用动态血压监测对15种单药治疗8周的降压疗效进行系统比较。结果氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、苯那普利、依那普利、美托洛尔、贝凡洛尔、吲达帕胺、贝尼地平和氨氯地平均有效降低24h平均舒张压和收缩压,坎地沙坦能有效降低收缩压。但各单药间降压幅度无差异。而低剂量特拉唑嗪、多沙唑嗪仅能降低日间舒张压,托拉塞米降低24h平均血压的效果不明显。结论血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-阻滞剂和长效钙拮抗剂单药治疗能有效降压,而单用低剂量特拉唑嗪、多沙唑嗪和托拉塞米因短期作用有限,不建议作为单独药物治疗高血压,作为联合治疗可能更为适宜。

189例静脉注射胺碘酮不良反应分析

目的分析静脉注射胺碘酮致药品不良反应(ADR)发生的特点,相关因素及预防措施。方法筛选有效ADR报告表,用统计学方法分析患者的性别、年龄、胺碘酮给药方式、剂量对胺碘酮所致ADR严重程度的影响,分析静脉注射胺碘酮ADR的临床表现,同时分析对ADR的处理情况和预后转归。结果共收集ADR报告189例,其中男性116例,平均年龄(67±15)岁;女性73例,平均年龄(60±15)岁。原患疾病主要为循环系统疾病174例,呼吸系统疾病4例,肿瘤4例,外科疾病2例,其他5例。给药方式包括负荷给药37例,无负荷给药152例。严重不良反应共30例,肝损害最多,占74.19%,其次为过敏性休克和血压下降,分别占6.45%,尖端扭转型室速、肾功能不全、心悸、神经系统损害分别占3.23%。对ADR的治疗方法包括药物减量、停用、积极临床治疗。共对183例进行随访(6例未能随访),其中67例治愈,106例好转,7例有后遗症,3例死亡(原有疾病死亡)。静脉应用胺碘酮的严重ADR比例为15.87%,ADR的发生与性别(P=0.061,>0.05)、年龄(P=0.140,>0.05)、剂量(P=0.857,>0.05)、有无使用负荷剂量(P=0.572,>0.05)无明显相关性。结论胺碘酮在临床应用中是相对比较安全的抗心律失常药,但其ADR多样,但经及早对症处理,均获得良好转归,在临床工作中应加强临床医生对药品ADR的重视,注意个体化应用,严密监测ADR情况,减少严重不良事件发生。

Cobas C501全自动生化分析仪的检测性能验证

目的以总蛋白(TP)为例,考察Roche Cobas C501全自动生化分析仪的精密度、准确度和可报告范围,以验证其检测性能。方法参考美国临床和实验室标准化协会(CLSI)EP5-A2、EP6-A等文件,使用C501的原装配套试剂及校准品,检测总蛋白(TP)的精密度、准确度和可报告范围,用EP Evaluator软件统计分析。结果 TP两水平精密度检测结果的批内标准差(S)、总的S均不超过验证值,精密度可以接受;在对照系统与实验系统之间,20个患者血清样本的检测结果的误差指数(EI)均在±1.00之间,准确度可以接受;覆盖可报告范围的5个水平样本中的4个结果呈线性,线性可接受。结论 Cobas C501分析仪TP项目的精密度、准确度、可报告范围达到了厂家声明的检测性能,此分析仪的检测性能得到了验证。

急性心肌梗死患者心室血栓与血小板体积和数量的相关性

目的分析急性心肌梗死(AMI)患者并发左心室血栓与平均血小板体积(MPV)和血小板计数(PLT)的相关性。方法回顾性分析2007年1月至2011年4月在阜外心血管病医院住院治疗的69例AMI并心室血栓形成患者,及138例与之年龄匹配(1∶2)的无心室血栓形成的AMI患者。比较两组患者入院时和入院后第6～8天两个时间点的MPV和PLT变化特点,以及分析MPV和PLT的相关性。结果两组患者入院时MPV差异无统计学意义[(10.3±1.0)fl比(10.3±0.8)fl,P=0.854],入院后第6～8天心室血栓组患者的MPV明显高于无心室血栓组[(11.1±1.7)fl比(10.7±0.7)fl,P=0.029]。入院时和入院后第6～8天PLT在两组间差异均无统计学意义(P=0.587、0.807)。入院后第6～8天患者MPV与PLT的关联表现为线性关系。结论 AMI患者MPV增大可能与心室血栓形成相关。

应用蛋白质组学研究指导疾病诊断和临床用药

蛋白质组学技术迅猛发展,已成为当今生命科学领域中极其活跃的学科。目前,蛋白质组学研究在疾病的诊断方面得到了广泛的运用。通过比较疾病组织或血浆与正常对照之间蛋白质组的表达差异,发现与疾病发生发展相关、特异的新的蛋白标记物,促进疾病早期诊断,这在肿瘤、神经系统等疾病诊断中已经取得了一些进展。同时,尿液、唾液、脑脊液等蛋白质组学研究也相继开展,成为血浆蛋白质组学的有益补充。这些蛋白质不仅可以用来对疾病进行诊断,有的还可以在临床用药方面作为监测指标,以指导个体化用药。文中对近年来蛋白质组学在疾病诊断及其临床用药指导方面作一简要综述。

六种基因多态性对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响

目的评价VKORC1、CYP2C9、GGCX、PROC、EPHX1及CYP4F2基因多态性对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响。方法随机选取488例服用华法林抗凝且国际标准化比值均稳定达标的中国汉族患者，抗凝指证包括人工瓣膜置换术后、房颤及肺血栓栓塞症，对所有入选患者进行上述6种基因多态性检测，并记录患者平均每日华法林稳定剂量、人口学信息及合并用药情况等；分析VKORC1、CYP2C9、GGCX、PROC、EPHX1及CYP4F2基因多态性、人口学信息及合并用药对华法林稳定剂量的影响。结果VKORC1和CYP2C9基因多态性共解释了50％以上的中国汉族患者华法林稳定剂量的个体差异，其影响程度大于人口学特征、合并用药等因素；CYP4F2基因多态性仅能解释1％中国汉族患者的华法林稳定剂量的个体差异；GGCX、PROC及EPHX1基因多态性不影响中国汉族患者的华法林稳定剂量。结论VKORC1和CYP2C9基因多态性是影响中国汉族人群华法林稳定剂量的主要遗传因素。

CYP2C9和CYP2C19基因多态性对健康中国人口服氯吡格雷后药效动力学的影响

目的:研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响。方法:24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg。用TaqMan探针方法进行CYP2C9和CYP2C19基因分型。测定药前和药后2,5,10,24和48 h血小板聚集率。结果:24例健康受试者空腹口服氯吡格雷150 mg后2 h即观察到血小板聚集率的下降,药效持续至药后48 h。Emax[MPA相对于基线的降低的百分比(IPA)的最大值]在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(60.3±21.0),(48.3±13.4)和(29.9±13.8),有显著性差异(P<0.05)。Emax在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(44.9±52.2)和(50.8±29.4),没有显著性差异。AUEC(IPA-时间曲线下面积)在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(22.8±9.8),(20.0±6.6)和(9.51±9.7),在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(20.6±19.9)和(20.8±13.7),均无显著性差异。结论:中国健人群中CYP2C19基因变异携带者氯吡格雷药效学降低。

以ISO9000质量管理体系理念实施临床试验机构管理

本文借鉴ISO9000质量管理体系理念,探讨临床试验机构项目管理模式。根据临床试验相关法律/法规、标准操作规程(SOP)和实际工作要求,应用过程方法建立阜外医院药物临床试验机构质量管理体系。主要活动包括制定管理职责,对临床试验项目实施流程和过程管理,完成对项目管理的评估,发现管理过程中存在问题,实施纠正措施和持续改进。通过制定计划、实施管理、监督检查和持续改进使机构质量管理体系有效运行,提高临床试验管理水平,满足申办者/CRO申请药品注册的要求。

冻存血浆中microRNAs稳定性研究

目的探讨不同冻存时间血浆microRNAs表达水平及血浆总RNA提取并冻存2周后microRNAs表达水平的稳定性。方法 -80℃冻存2a,1a及6个月和新鲜抽取的健康人血浆样本各10份,提取血浆总RNA,应用基于TaqMan探针的MicroRNA定量检测法检测血浆样本中4种microRNAs表达水平。结果冻存6个月人血浆样本中U6与新鲜血浆标本比较差异有统计学意义(P<0.05),冻存2a,1a及6个月人血浆样本中4种microRNAs表达水平与新鲜血浆标本比较差异无统计学意义(P>0.05);新鲜血浆RNA提取并冻存2周后2个目的microRNAs相对表达水平与提取后即刻比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 -80℃下冻存2a内血浆中microRNAs稳定存在,血浆总RNA提取并冻存2周后仍可用于microRNAs的定量检测。

服用美托洛尔药物与脂滴包被蛋白基因多态性相关性分析

目的:探讨脂滴包被蛋白(perilipin,PLIN)基因多态性与原发性高血压患者美托洛尔治疗后甘油三酯升高的相关性。方法:入选患者97例,服用美托洛尔缓释片100 mg·d-1,持续8周;服药前后分别测量血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;直接测序法分析PLIN rs2304796 C>T多态性;使用SPSS 15.0统计软件进行数据分析。结果:服用美托洛尔后,患者血浆TG较服药前升高[(2.05±2.42)vs(2.38±2.71)mmol·L-1,P=0.016)]。血糖、TC、HDL-C、LDL-C服药前后无明显变化。PLIN rs2304796 C>T多态性与美托洛尔服药后TG升高相关,其中,CC型携带者升高(0.23±1.02)mmol·L-1,CT型升高(0.26±1.07)mmol·L-1,TT型升高(1.40±3.21)mmol·L-1,P=0.047。结论:perilipin蛋白rs2304796 C>T多态性与美托洛尔服用后TG的升高相关,TT基因型携带者TG水平升高明显。

T型钙通道阻滞剂的临床应用进展

T型钙通道是一种低电压钙通道,在体内分布广泛,参与多种生理过程。T型钙通道阻滞剂是目前关注较多的一种新型钙通道阻滞剂,除具备与传统钙通道阻滞剂相似的降压作用外,还具有如降低心肌自律性、抗心肌重塑、保护肾功能、抗交感神经等药理作用。对T型钙通道阻滞剂的药理作用、药物相互作用与不良反应等研究进展进行综述,从而了解T型钙通道阻滞剂在临床实践中的应用现状,探索和开发其在临床实践中的新使用价值。

CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量关系的研究进展

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药,其治疗安全范围窄,剂量个体差异大,临床应用中容易出现抗凝不当所致的并发症。近3年来,随着药物基因组学的快速发展,发现细胞色素P450酶4F2(CYP4F2)基因多态性(rs2108622)与华法林个体剂量差异相关。本文综述了近3年来在不同人种中进行的有关CYP4F2*3(rs2108622)与华法林的维持剂量关系的研究。大多数研究发现CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量存在相关性,其中突变的T等位基因与华法林高剂量相关;CYP4F2*3可以解释1%～10%华法林剂量个体差异。