使用药代动力学管理工具myPKFiT预测中国血友病A患者凝血因子Ⅷ活性

目的在中国血友病A患者中评估用于指导使用无血浆/血清方法制备的基因重组人凝血因子Ⅷ剂量的管理工具myPKFiT对维持凝血因子Ⅷ活性水平至目标阈值和药代动力学参数的预测效果。方法以中国既往接受过治疗的血友病A患者的疗效和安全性的研究(登记号:CTR20140434)中的9例重型血友病A患者为研究对象,应用myPKFiT对维持一定目标凝血因子Ⅷ活性阈值下的重组人凝血因子Ⅷ剂量进行预测,并评估myPKFiT对个体药代动力学参数的预测性能。结果对于基于6种稀疏采样和2种给药方案的共12个方案组合,57%~88%的受试者可在至少80%的给药间隔内保持在目标凝血因子Ⅷ活性阈值1 U/dl(1%)之上。使用myPKFiT从稀疏采样获得的清除率及至凝血因子Ⅷ活性1%时间的估计值与从密集采样中获得的数据相当。结论myPKFiT能够提供足够的剂量预测值以使中国重型血友病A患者的凝血因子Ⅷ活性水平维持在稳态下的目标阈值以上,且对清除率和至凝血因子Ⅷ活性1%的时间等关键药代动力学参数具有良好的预测性能。

急性间歇性卟啉病诊疗中国专家共识(2024版)

急性间歇性卟啉病(AIP)是由血红素生物合成途径中第3个酶——羟甲基胆素合成酶[HMBS, 又称卟胆原脱氨酶(PBGD)]活性不足引起, 是一种外显率很低的常染色体显性遗传病。AIP主要影响女性, 可由多种诱因触发急性发作, 主要表现为腹痛、恶心呕吐、肠梗阻、便秘等急性神经内脏症状, 严重者可导致癫痫、四肢无力、精神症状。反复发作可引起多种慢性损伤。AIP临床表现缺乏特异性, 临床医生认识不足, 误诊率高, 致残致死风险大。为进一步提高各专业医生的规范救治水平, 中华医学会罕见病分会、中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组及中国药师协会罕见病用药工作委员会组织专家团队, 参考国内外相关流行病学调查、临床与基础研究成果, 共同编写、制订《急性间歇性卟啉病诊疗中国专家共识(2024版)》。针对116篇文献中提炼总结出来的核心内容, 严格遵循德尔菲法, 由27位相关专业专家组成的专家团队, 进行投票表决, 同意程度≥70%者达成共识。最终生成23条推荐意见, 在急性间歇性卟啉病的诊断、治疗、评估及预防等方面形成共识, 为临床规范化诊疗提供了依据。

中国儿童15项常用临床检验指标的生物参考区间研究

目的建立不同年龄、性别儿童的临床常用检验指标的生物参考区间。方法横断面多中心研究。由全国15个省、市（北京、广东、湖北、江苏、福建、陕西、山东、浙江、湖南、河南、天津、上海、重庆、四川、吉林）20家医学中心合作完成，自2013年6月至2014年12月招募6月龄-17岁的表观正常儿童作为研究对象，通过问卷调查、体格检查和腹部超声等筛选、建立＂参考人群＂；留取研究对象空腹血液标本，送中心实验室进行检测，检测指标包括性激素（雌二醇、睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素，化学发光微粒子免疫检测法）、肝功能（丙氨酸转氨酶，加磷酸吡哆醛、不加磷酸吡哆醛试剂速率法两种方法同时检测）、肾功能（肌酐，碱性苦味酸法、酶法两种方法检测；胱抑素C，免疫透射比浊法）、免疫功能（免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、补体C3、补体C4，免疫透射比浊法）、碱性磷酸酶（磷酸对硝基苯法）、尿酸（尿酸酶法）和肌酸激酶（酶法）。将＂参考人群＂上述15项指标的检测数据按照性别、年龄进行分层统计分析，建立中国儿童参考区间。 结果共招募2 259名儿童完成现场调查，筛选＂表观正常儿童＂1 648名作为＂参考人群＂；其中男830名、女818名，年龄（7.4±4.9）岁。建立了15项检验指标的生物参考区间，各指标参考区间随性别、年龄变化的趋势如下：（1）性激素：随年龄增长逐渐上升，卵泡刺激素在各年龄组均存在性别差异；（2）肝功能：2岁以下儿童的血丙氨酸转氨酶相对较高，5-9岁相对稳定，之后随年龄增长缓慢上升；（3）肾功能：儿童血肌酐随年龄增长持续上升，血胱抑素C在2岁以下相对高；（4）免疫功能：儿童血免疫球蛋白水平随年龄增长逐渐上升，而补体的参考范围相对恒定（年龄、性别差异不明显）；（5）其他：碱性磷酸酶和肌酸激酶在生后早期（2岁以下）处于较高水平，肌酸激酶和尿酸的检测值在5-9岁儿童相对稳定。上述指标中，性激素、肌酐、免疫球蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶和尿酸的参考区间在进入青春期后迅速升高、伴有性别差异。检测丙氨酸转氨酶时，加磷酸吡哆醛试剂速率法的参考区间高于不加磷酸吡哆醛法；苦味酸法检测出的肌酐参考区间高于酶法（特别是9岁及以下儿童）。结论建立了中国儿童基于年龄、性别分层的生物参考区间，涵盖肝肾功能、免疫功能和性激素等15项临床常用检验指标。

胎儿期诊断支气管肺隔离症67例随访研究

目的了解胎儿期诊断支气管肺隔离症病例的预后。方法回顾性分析北京协和医院2013年1月至2020年12月胎儿期诊断支气管肺隔离症患儿的临床特点、胎儿结局及出生后随访情况。结果(1)胎儿期诊断支气管肺隔离症67例,孕妇平均年龄30.1岁,均为孕中期诊断。(2)病变位于左侧48例(71.6%),右侧18例(26.9%),双侧1例(1.5%)。10例心脏移位患儿中合并胸腔积液、羊水增多各2例,腹腔积液、心包积液、全身水肿各1例。(3)随访胎儿结局45例,其中引产8例,出生新生儿37例。出生后死亡1例、存活36例。失访病例22例。与随访病例相比,失访病例胎儿先天性肺气道畸形容积比更小,且均不伴有心脏移位。(4)37例出生新生儿中男23例,女14例;足月儿34例,早产儿3例。新生儿窒息2例,1例合并膈疝死亡。行隔离肺切除术14例,手术年龄5 d至30个月,中位年龄11.5个月。随访至2~10岁,有呼吸道症状3例,1例伴发育迟缓但病因不详。结论支气管肺隔离症患儿多数预后良好,产前诊断后应在胎儿期、新生儿期及生后纵向规律追访。

伴反复血小板降低的CD3γ缺陷1例

患儿,男,13岁,因“反复发热、咳嗽、间断皮肤淤点10年”入院。主要临床特点为反复呼吸道感染和间断血小板降低。既往史及个人生长发育史正常,父母非近亲婚配。基因检测示CD3G基因复合杂合变异,父源c.213delA,p.K71Nfs*40及母源c.360delT,p.F120Lfs*60,均评级为致病性变异。结合临床表现和基因检测结果诊断为CD3γ缺陷。给予激素治疗以及定期人免疫球蛋白输注支持治疗后病情控制良好。

恩格列净在糖原贮积病Ⅰb型患儿中的应用现状调查

目的探讨恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型(GSDⅠb)患儿的用药剂量、安全性和有效性。方法横断面研究。选择糖原贮积症病友微信群中2021年1月至2023年6月开始口服恩格列净治疗的28例GSDⅠb患儿为研究对象,于2023年6月18日至30日通过调查问卷收集患儿一般情况、恩格列净用药情况以及不良反应等临床资料,采用配对χ^(2)检验及Wilcoxon秩和检验比较用药前后症状、实验室检查的差异。结果28例GSDⅠb患儿来自中国12个不同省、自治区、直辖市,男14例、女14例,开始接受恩格列净治疗的年龄4.8(2.4,10.8)岁,治疗时间14.5(11.3,21.5)个月,起始用药剂量(0.23±0.11)mg/(kg·d),维持用药剂量(0.28±0.12)mg/(kg·d)。在恩格列净用药后患儿中性粒细胞减低程度和炎性肠病样症状严重程度明显低于用药前(Z=-3.70、-2.65,均P<0.05)。反复口腔溃疡、反复细菌感染、贫血人数所占比例均明显低于用药前[18%(5/28)比46%(13/28)、14%(4/28)比46%(13/28)、21%(6/28)比46%(13/28),χ^(2)=4.05、5.26、3.05,均P<0.05],5例长期应用粒细胞集落刺激因子改善中性粒细胞计数的患儿,在使用恩格列净治疗后均可完全停用。恩格列净治疗期间常见的不良反应为低血糖(5例)及泌尿系感染(3例),未见严重不良反应发生。结论应用较小剂量恩格列净可增加GSDⅠb患儿中性粒细胞计数,改善反复口腔溃疡、反复细菌感染等症状,常见不良反应为低血糖和泌尿系感染。

Kagami-Ogata综合征1例并文献复习

目的探讨Kagami-Ogata综合征的临床表现、遗传学特征及治疗方案。方法分析北京协和医院收治的1例经羊水穿刺基因诊断Kagami-Ogata综合征患儿的临床特征、基因变异类型和治疗情况,并以"Kagami-Ogata综合征"、"14q32微缺失综合征"、"衣架征"、"14号染色体父源二倍体"、"Kagami-Ogata syndrome"、"14q32 gene"、"Coat Hanger"和"UPD(14)pat"为关键词,分别对中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据库、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library自建库至2023年1月23日收录的文献进行检索,总结国内外报道的Kagami-Ogata综合征患儿的临床特征、治疗情况和基因类型。结果本例患儿男,胎龄30周,出生体重2035 g,孕期超声提示胎儿偏大,双肾盂分离,下腹部多处肠管增宽,双手握拳及重叠指,羊水多。生后即出现呼吸困难并逐渐加重,有特殊面容(下颌小、颈短、鼻梁塌、鼻孔向上、双耳外耳廓短小、耳轮塌陷、双侧外耳道狭窄)、钟形胸廓、腹直肌分离、姿势异常(手指重叠、握拳),同时患儿喂养困难、反复发热,且持续依赖呼吸机支持。全外显子组测序提示患儿及其母亲14q32.2区段存在268.2Kb缺失(101034306101302541),父亲正常。因患儿预后不佳,家长放弃治疗,临终关怀2 d后患儿1月龄时死亡。文献检索共收录36篇文献,包括78例临床信息完整的Kagami-Ogata综合征患儿,加上本例共79例,临床表现主要包括特殊面容及胸廓发育异常(79/79,100%)、羊水过多(71/75,94.7%)、喂养困难(55/63,87.3%)、腹壁缺陷(57/72,79.2%)、关节挛缩(39/70,55.7%)、呼吸支持依赖(29/56,51.8%),长期随访患儿中86.8%(59/68)存在体格、运动及智力发育迟滞,39.7%(25/63)在5岁内死亡或放弃。基因检测父源二倍体变异44例(55.7%),母源缺失23例(29.1%),表突变8例(10.1%),未报道变异4例(5.1%)。结论Kagami-Ogata综合征是一组累及多器官系统的遗传印记基因疾病,产前检查可发现羊水过多等异常,典型体征、特殊影像学表现及14q32基因分析有助于疾病的诊断。

出生体重<1500 g早产儿钙磷及维生素D摄入与骨代谢相关指标的研究

目的:探讨极低和超低出生体重早产儿住院期间钙磷、维生素D摄入情况及其与骨代谢指标的关系。方法:选择2019年1月至2021年12月北京协和医院新生儿重症监护病房收治的极低和超低出生体重早产儿进行回顾性分析,计算生后第1~4周钙磷及维生素D制剂日均摄入量及占推荐量的比值,收集生后第1~4周血碱性磷酸酶、血钙、血磷及血清25-羟维生素D等骨代谢相关指标资料,并分析其相关性。结果:共纳入101例早产儿,其中男52例,女49例,胎龄(29.0±2.5)周,出生体重(1128±236)g,住院时间45.0(35.0,64.0)d,口服维生素D制剂起始日龄为生后第6.0(4.0,8.0)天,口服钙剂起始日龄为生后第9.0(5.5,11.0)天,加用母乳强化剂起始日龄为生后第14.0(11.0,20.0)天。生后第1~4周钙剂、维生素D日均摄入总量逐渐增加,以欧洲儿科营养指南建议为标准,生后第1~4周分别有1.0%、62.4%、88.1%、91.1%早产儿达到钙剂最低推荐摄入量,52.5%、41.6%、63.3%、82.2%早产儿达到磷剂最低推荐摄入量,1.0%、47.5%、73.3%、87.1%早产儿达到维生素D最低推荐摄入量。生后第2~4周血钙、血碱性磷酸酶升高,血磷先升后降。双变量相关分析显示生后第1周钙日均摄入量与生后第3、4周碱性磷酸酶呈负相关,第1、2周维生素D日均摄入量与生后第3、4周碱性磷酸酶呈负相关。结论:应加强极低和超低出生体重早产儿生后第1周钙及前2周维生素D的补充。

2024儿童免疫疾病专题峰会会议纪要

由《中华医学杂志》社有限责任公司、《中华儿科杂志》编辑委员会主办,南京医科大学附属儿童医院承办,中华医学会儿科学分会协办的“2024儿童免疫疾病专题峰会”在江苏省南京召开。本次会议由国内儿童免疫专家对2024年度知识进行更新总结,介绍免疫学领域的最新研究进展,就儿童免疫的热点问题及重要研究进展进行了阐释。

重视风湿免疫病患儿的生存质量

随着医学模式由单纯的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变,患儿健康相关的生存质量已经成为医疗工作者密切关注的问题,儿童风湿免疫病领域也不例外,如何在提高风湿免疫病患儿生存期的同时提高患儿的生存质量已成为近年来的研究热点,这也是对儿科医师提出的新挑战。儿科医生应提升对儿童风湿免疫疾病的早期识别、减少并发症、建立精准治疗方案、提高药物依从性、减少药物不良反应助力改善患儿的生存质量。另外儿童风湿免疫的医生应重视和心理医生、家长合作,共同提升患儿生存质量。

Ⅰ型干扰素病研究进展

型干扰素病(type I interferonopathy)是一组新型疾病,是由特定基因突变引起Ⅰ型干扰素的过度上调,从而导致全身多系统炎症反应。文章综述了近年来在Ⅰ型干扰素病发病机制、疾病种类和治疗进展方面的研究。重点介绍了核酸感知通路的异常等关键发病机制和ARF1缺陷、STAT2功能丧失突变、JAK1功能获得突变、ATAD3A突变和RELA突变等多种新的Ⅰ型干扰素病。尽管目前尚缺乏有循证医学证据的治疗方案,但糖皮质激素、抗白介素(IL)-1、抗IL-6、抗干扰素受体等疗法和JAK抑制剂等药物可部分缓解疾病进展。

以高血压和肾功能损伤为主要表现的儿童结节病1例

报道1例14岁男童,以高血压起病,合并慢性肾脏病表现。肾穿刺病理活检提示肉芽肿性间质性肾炎,最终诊断为结节病,后经足量泼尼松龙治疗肾功能明显缓解。结节病患儿肾脏受累罕见,有肾脏受累表现甚至出现高血压时应考虑肾脏病理活检,以明确诊断。

白细胞介素10受体A基因变异相关炎症性肠病合并感染性肠炎

腹泻是常见的临床症状。现报道1例以“腹泻、腹痛、发热”为主要表现的患儿，经完善病原学筛查及基因检测等后被诊断为白细胞介素10受体A（interleukin-10 receptor A，IL-10RA）基因变异相关IBD合并感染性肠炎，旨在理清慢性腹泻、结肠溃疡的诊疗思路，并增加对IL-10RA基因突变所致IBD的认识，以提高临床医师对该病的诊治水平。

恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型的短期效果

目的探讨恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型(GSDⅠb)患儿的短期效果。方法前瞻性开放标签单臂研究。选取2020年12月至2022年12月于北京协和医院儿科就诊的4例基因诊断明确GSDⅠb患儿为研究对象,所有患儿均存在中性粒细胞减少并接受恩格列净治疗,分别于治疗前及治疗后2周、治疗后1、2、3、6、9、12、15个月收集患儿身高、体重;腹痛腹泻、口腔溃疡、感染次数等临床症状;药物治疗情况;中性粒细胞计数变化,评估治疗疗效。应用液相色谱串联质谱法监测血浆中1,5-脱水葡萄糖醇(1,5AG)浓度的变化。并对低血糖、尿路感染等不良反应进行监测。结果4例GSDⅠb患儿开始恩格列净治疗时年龄分别为15、14、4、14岁,随访时间分别为15、15、12、6个月。维持用药剂量范围为0.24~0.39 mg/(kg·d)。所有患儿在用药1~4个月后口腔溃疡得到改善;例2、3、4腹泻及腹痛频率改善时间分别为1、2、3个月。身高、体重不同程度增加,中性粒细胞绝对计数分别由0.84×10^(9)、0.50×10^(9)、0.48×10^(9)、0.48×10^(9)/L升至1.48×10^(9)、3.04×10^(9)、1.10×10^(9)、0.73×10^(9)/L,3例患儿停用粒细胞集落刺激因子,1例患儿减量。2例患儿血浆1,5AG在恩格列净用药后均明显降低(例2由46.3 mg/L下降至9.6 mg/L,例3由56.1 mg/L下降至15.0 mg/L)。4例患儿均未发生低血糖、泌尿系感染、肝肾功能异常等不良反应。结论短期应用观察中恩格列净可改善GSDⅠb患儿口腔溃疡、腹痛腹泻、反复感染症状,增加中性粒细胞计数,降低血浆中1,5AG浓度,未见低血糖、泌尿系感染等不良反应。

儿童单基因狼疮诊治进展

系统性红斑狼疮的发病机制较为复杂,目前认为与遗传、环境及免疫等因素相关。随着基因检测技术的发展,越来越多的单基因狼疮被发现。根据致病基因/途径的不同,儿童单基因狼疮的临床表现也不同,有不同的靶向治疗方案。该文将总结不同通路儿童单基因狼疮的临床特点和可能的治疗靶点,为临床医师早期识别单基因狼疮患者提供帮助,并尽早进行个体化治疗。

儿童系统性硬化症诊治进展

儿童系统性硬化症是一种罕见的自身免疫性疾病,其发病机制尚未完全明确,遗传与环境因素均参与该疾病的发生发展。早期诊断至关重要,早期干预与良好的预后相关,诊疗过程中应定期系统评估。系统性硬化症严重程度评分(J4S评分)、改良Rodnan皮肤评分(mRSS评分)等临床评估工具已广泛应用于临床,皮肤超声、甲襞微循环等可在一定程度上评估病情,治疗方案包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯及环磷酰胺等,若效果欠佳,可选择托珠单抗、利妥昔单抗等生物制剂或造血干细胞移植。儿童系统性硬化症临床表现与成人类似,但预后相对较好,病死率较低。