新型地氯雷他定衍生物的合成,生物活性与分子对接

以三环类组胺H1受体拮抗剂地氯雷他定为先导化合物,设计并合成了7个地氯雷他定衍生物,其结构均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。豚鼠回肠收缩实验显示:两性化合物9a拮抗组胺H1受体的活性高于阳性对照药物地氯雷他定。化合物9a对hERG的抑制活性较弱,并且对豚鼠心率以及心电图各个间期的影响较小,提示其不具有潜在的心脏毒性。

手性药物及其中间体拆分方法的研究进展

与手性药物的外消旋体相比,单一光学异构体往往具有更强的选择性和较低的不良反应,已成为药物研发的热点。尽管不对称合成方法学研究蓬勃发展,手性拆分仍是获取手性药物的重要途径。本文重点介绍了手性药物及中间体拆分方法的最新研究进展,包括结晶拆分、化学拆分、动力学拆分等。将拆分与外消旋化过程结合,提高拆分效率,已成为手性拆分方法发展的趋势。此外,还介绍了手性萃取、膜拆分、纳米粒拆分等方法。

作用于SMN2的脊髓性肌萎缩治疗药物研究进展

脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉疾病,由于其存活运动神经元1(survival motor neuron,SMN1)基因缺失或突变导致其编码的SMN蛋白水平降低,引起α神经元的缺失和进行性肌肉萎缩,导致运动功能的丧失和寿命的缩短。研究发现,促进SMN2基因中外显子7的包含,可产生具有完全功能的SMN蛋白,改善疾病的症状。迄今为止,包含基因治疗药物onasemnogene abeparvovec在内,只有3种用于SMA的治疗药物上市。本文简要介绍了反义寡核苷酸药物诺西那生钠(nusinersen)和小分子化学药物利司扑兰(risdiplam),并综述了处于临床及临床前研究阶段的以SMN2为靶点的小分子化学药物和反义寡核苷酸药物的研究进展。

新型姜黄素类似物的合成及初步抗肿瘤活性研究

姜黄素具有明确的抗肿瘤活性和很好的安全性,然而它的结构的不稳定性和较差的药代学性质一定程度上限制了其临床应用。为了克服这些缺点,寻找具有更好抗肿瘤活性的小分子,本文设计合成了29个新型姜黄素类似物,通过1H NMR和HR-MS确定了其化学结构,并测试了它们对5个肿瘤细胞株的体外抗增殖活性。初步药理活性研究结果表明,化合物16、18、19具有较好的抗肿瘤活性,对多种细胞株的IC50值低于5μmol·L-1,是姜黄素的5~9倍。

(±)-F18对映异构体的HPLC手性分离、绝对构型确定以及抗HIV-1活性研究

消旋(±)-F18(10-chloromethyl-11-demethyl-12-oxo-calanolide A)是对天然产物(+)-calanolide A进行结构优化得到的四环香豆素类非核苷类逆转录酶抑制剂。本文建立了高效液相色谱法手性分离(±)-F18对映异构体的方法,并制备得到两个光学异构体(R)-F18和(S)-F18。应用电子圆二色谱技术和量化计算方法确定了二者光学异构体的绝对构型。抗HIV-1活性筛选表明,(S)-F18和(R)-F18对17个NNRTI耐药病毒株有相似的耐药谱,但二者的抗病毒活性有显著的区别。其中(R)-F18对野生型病毒株、K101E和P225H耐药株抗病毒活性较(S)-F18高近10倍。

丙二酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸(pTyr)是PTP1B去磷酸化作用的底物,本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯,设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示,化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50分别为7.66和1.88μmol.L-1。

基于靶点黄嘌呤氧化酶的化合物CC18022抗高尿酸血症作用的研究

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合成化合物CC18022,经过分子对接分析观察到其与XOD具有较紧密的结合。体外实验发现CC18022可显著抑制XOD活性,半数抑制浓度达到纳摩尔数量级,与临床使用的XOD抑制剂非布索坦的体外XOD抑制程度相当。分别应用急性与慢性高尿酸血症小鼠模型检测,发现CC18022在体内具有显著降血尿酸作用,并呈良好的剂量依赖性。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会的规定。结果显示CC18022可降低急性高尿酸血症小鼠的血清XOD活性,以及与嘌呤吸收、代谢相关的小肠组织、肝脏的XOD活性。因此,新结构类型化合物CC18022显示较强的XOD抑制活性和显著的抗高尿酸血症效果,具有良好的研发前景。

2-(3-丁炔酰胺基苯基)苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以4-氟-3-硝基苯甲酸为起始原料，通过两条合成路线，经5～7步反应得到20个全新的2-（3-丁炔酰胺基苯基）苯并噻唑类化合物。目标化合物的结构经。HNMR和HR-MS鉴定。采用MTT法考察了其对5种肿瘤细胞株（HCT116、Mia—PaCa2、U87-MG、A549、NCI-H1975）的抗增殖作用，结果表明大部分化合物选择性地对其中的3种肿瘤细胞具有明显的抗增殖活性，其中化合物14e对人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞、化合物14h对结肠癌HCT116细胞的IC50值均在1×10^-8mol·L-1数量级水平，在此基础上对该类化合物进行了初步构效分析。

苯氧乙酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病的潜在靶点。已知的PTP1B抑制剂多数为磷酸酪氨酸(pTyr)模拟物。本文以苯氧乙酸片段模拟pTyr,设计合成了苯氧乙酸类化合物2a~2g和3a~3c。其中,化合物2a~2g对PTP1B具有显著的抑制活性,化合物2g对PTP1B的IC_(50)值达到0.42μmol·L^(-1)。化合物2f可提高胰岛素抵抗(IR)小鼠的胰岛素敏感性,并降低其血总胆固醇水平,与胰岛素增敏剂罗格列酮的作用类似。上述研究结果提示PTP1B抑制剂可能对2型糖尿病及其并发症具有综合治疗作用。

酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据。

人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的研究进展

人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase,hNE)是一种丝氨酸蛋白水解酶,主要分布于中性粒细胞中。当体内抗hNE蛋白与hNE的平衡被打破,过量释放的hNE会导致相关疾病的发生,因此抑制hNE是一种很有前途的疾病治疗策略。本文简要介绍了hNE的结构、作用机制、生理功能及hNE抑制剂的研发现状,以期能为相关研究提供参考。

用于治疗呼吸系统疾病的双靶点PDE3/4抑制剂研究进展

慢性阻塞性肺病和哮喘是以气道阻塞为主要表现的复杂炎症性疾病,已成为严重影响人类健康的呼吸道常见疾病。与临床单独使用PDE3或PDE4抑制剂相比,双靶点PDE3/4抑制剂具有协同的抗炎和支气管扩张作用,近年来引起广泛关注。本文综述目前处于临床前和临床研究阶段的双靶点PDE3/4抑制剂代表性研究成果,总结其最新进展及用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的潜力。

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段。本文主要介绍IDO1介导肿瘤免疫逃逸的机制,并根据已报道IDO1抑制剂的结构类型进行分类总结和构效关系简析。

选择性鞘胺醇－1－磷酸受体1激动剂研究进展

鞘胺醇-1-磷酸(S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子。S1P可通过结合5种G蛋白偶联受体亚型(S1PR1-5)介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能,其中激动S1PR1可以达到调节免疫的作用。新型S1PR1激动剂芬戈莫德(Fingolimod,FTY-720)已完成临床研究成为自身免疫性疾病——多发性硬化症的治疗药物。选择性S1PR1激动剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点。本文总结了近年来该领域的研究进展,着重介绍S1PR1激动剂的结构类型和构效关系研究,并探讨了此类激动剂的发展方向。

苯甲酰磺胺噻唑类PTP1B抑制剂的构效关系研究

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合物II进行了初步的构效关系研究,共设计合成新化合物13个,其中化合物10具有显著的PTP1B抑制作用,其对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50为3.97μmol·L-1,与化合物II相当。

KRAS抑制剂的研究进展

RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性,KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。本文根据各类抑制剂的作用模式,将KRAS抑制剂分为直接靶向于KRAS的抑制剂和间接作用于KRAS的抑制剂两类,并由此综述介绍了具有代表性的KRAS抑制剂。

结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制剂的研究进展

在结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成通路中,聚酮合成酶13(polyketide synthase 13,Pks13)起到最后一步的组装作用。通过抑制Pks13可以抑制分枝菌酸的合成,进而起到杀灭结核分枝杆菌的作用。目前已发现五类化学骨架不同的Pks13抑制剂,本文将简要介绍这几类Pks13抑制剂的发现过程、作用机制以及不同抑制剂的构效关系。

酮内酯抗生素结构修饰的研究进展

大环内酯类抗生素因其安全性较好,抗菌活性高,多年来用于治疗呼吸系统感染等疾病。但由于近年来抗生素的广泛使用,细菌耐药现象也越来越严重。酮内酯作为第三代大环内酯类抗生素对耐药菌显示出突出的活性,同时还能保持大环内酯的宽抗菌谱。但酮内酯的代表药物——泰利霉素因存在肝毒性,其适应症受到限制,寻找新的酮内酯抗生素刻不容缓,因此酮内酯的研究逐步成为大环内酯类抗生素的主要研究部分,本文对近年来酮内酯的结构修饰研究进行了综述,希望能对研发酮内酯新药有所帮助。

细菌代谢酶响应型荧光探针研究进展

荧光探针是潜在的荧光团,可根据生物微环境变化、与被分析物相互作用或特定化学反应显示荧光信号。细菌代谢酶在细菌生命活动中发挥着至关重要的作用,对维持和调节细菌功能有重要影响。细菌代谢酶响应型荧光探针以其他检测技术无法比拟的空间分辨率和灵敏度阐明了细菌体内的复杂动力学过程。本篇综述回顾了细菌代谢酶响应型荧光探针的最新进展,依据酶分类系统进行整理,重点关注荧光团掩蔽策略、代谢酶响应模式以及相关生物成像应用。

靶向pre-mRNA的选择性剪接过程的疾病治疗策略研究概述

前体信使RNA(pre-mRNA)的选择性剪接是人类转录组和蛋白质组多样性的关键机制。选择性剪接是复杂的基因调控过程,全转录组分析表明95%的人外显子基因是选择性剪接的,涉及多种顺式作用元件和反式作用因子。其中,任一环节或组分发生改变都可能引起错误剪接事件,进而导致多种相关疾病的发生。除直接改变剪接结果的基因替代治疗外,RNA剪接修饰有望成为一种新的治疗策略,通过靶向并纠正异常pre-mRNA剪接来达到缓解或治疗疾病的目的。目前所开发的剪接修饰工具有RNA反式剪接、反义寡核苷酸、小干扰RNA和小分子药物等,它们可通过不同的方式纠正异常剪接。本文综述了近年来对pre-mRNA选择性剪接的表观遗传调控研究进展,探讨了选择性剪接的发生与调节、相关的剪接缺陷导致的疾病种类以及当前用于靶向和改变剪接的工具,展望了剪接修饰策略在未来人类疾病治疗中的重要作用。