正-丁苯酞在大鼠和人体内、外代谢产物的初步鉴定及与肝CYP450同工酶的相互作用

目的：对正-丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）进行系统的药物代谢和与药酶相互作用的研究。方法：采用稳定同位素示踪和LC-MS／MS相结合的技术，研究NBP在大鼠、人体外和体内的代谢产物，利用体外肝微粒体法配合体内实验鉴定了参与NBP代谢的CYP450同工酶类型，探讨其与CYP450主要同工酶之间的代谢性相互作用。结果：初步鉴定了NBP在人体外肝微粒体孵育液、尿液和血浆中的9种I相代谢产物及相关Ⅱ相结合产物，新发现NBP在大鼠体外肝微粒体孵育液、尿液和粪便中的7种I相代谢产物。大鼠和人体参与NBP代谢的主要CYP450同工酶是CYP2E、3A和2C；发现NBP在大鼠和人体内各产物的生成均由多个同工酶催化完成，同一种同工酶也参与了多个NBP产物的生成，但参与各个产物生成的同工酶的种类和比例略有不同。当大鼠体外NBP浓度达到50μM时对CYP2C有一定抑制作用，达到200μM时对CYP1A、2C和2D有一定抑制作用；人体外NBP浓度达到15μM时对CYP2C19有一定抑制作用；大鼠NBP灌胃给药160mg·kg-1（连续5日）和静脉给药20mg·kg-1（连续4日）对肝脏CYP450主要同工酶不存在具有临床意义的诱导和抑制效应。结论：本研究较全面地获得了NBP在大鼠和人体内的代谢途径信息，为安全、合理用药、预测药物代谢性相互作用，以及新药的进一步开发提供了有价值的参考依据。