维拉帕米对替芬泰大鼠体内药代动力学的作用

目的建立测定大鼠血浆中替芬泰及代谢产物M8、M9浓度的LC-MS/MS分析方法,研究P-gp抑制剂维拉帕米对替芬泰(P-gp底物)大鼠体内药代动力学的影响。方法SD大鼠灌胃给药,对照组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰,实验组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰联用25 mg·kg^(-1)维拉帕米。采用LC-MS/MS方法测定给药后不同时间替芬泰及代谢物的血药浓度,非房室模型法计算药动学参数。结果同时测定大鼠血浆中替芬泰、M8和M9的LC-MS/MS方法通过了严格的方法学验证。与对照组相比,联用维拉帕米的实验组大鼠体内替芬泰和M9的AUC 0-t升高,分别为对照组的1.71倍和1.58倍;替芬泰和M9清除率CL降低,约为对照组的60%;M8的AUC 0-t和CL无显著改变。结论P-gp抑制剂维拉帕米可明显提高替芬泰及代谢物的体内暴露水平,提示临床两者合用需要调整给药剂量。

X射线辐射对埃克替尼大鼠体内药动学的影响

目的:建立测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的LC-MS/MS定量分析方法,研究X射线辐照对埃克替尼在大鼠体内药动学的影响并探究其RT-PK(radiotherapy-pharmacokinetics)现象。方法:将SD大鼠随机分为对照组和辐射组,辐射组分别进行不同剂量、不同次数及不同部位的X射线照射,恢复24 h后和对照组同时灌胃给予15 mg·kg^(-1)埃克替尼,采集不同时间点大鼠血浆。用LC-MS/MS定量分析方法测定大鼠血浆样品中埃克替尼的浓度,计算药动学参数。结果:测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的LC-MS/MS方法通过了严格的方法学验证。大鼠灌胃给予埃克替尼后,其药动学实验结果显示,单次照射后随辐射剂量增加,胸腔辐射组血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈增加趋势,但无统计学差异;连续5 d胸腔照射(RT_(2Gy))后埃克替尼AUC显著下降;单次腹腔照射(RT_(5Gy))后埃克替尼的达峰浓度(C_(max))显著下降,其他药动学参数无显著改变。结论:通过验证的LC-MS/MS方法快速、准确、灵敏,可应用于测定大鼠血浆埃克替尼的浓度。药动学吸收实验结果提示单次X射线辐射对埃克替尼药动学影响不显著,多次胸腔照射可能导致该药物血浆暴露量降低,提示临床应根据实际情况合理调整埃克替尼的用量。

甘草苷体内暴露特征及体外跨膜转运机制研究

目的总甘草素是甘草苷在体内的主要暴露形式,对两者在大鼠体内暴露特征及体外跨膜转运机制进行研究,为以甘草苷单体为新药的进一步开发提供依据。方法采用LC-MS/MS分析方法测定大鼠给药后不同时间点血浆样品中的总甘草素浓度,并应用WinNonlin.6.3软件采用非房室模型的统计矩法计算药代动力学参数;同时测定大鼠ig给药后组织匀浆中的浓度,考察不同类型甘草素在各组织中的暴露特征;应用体外MDCK-MDR1细胞模型,研究甘草苷、甘草素的跨膜转运能力及其机制。结果 ig给药后在大鼠体内,甘草苷不呈线性动力学特征;血浆和大部分组织中主要以甘草素的II相结合产物存在,肝、子宫、卵巢、胃和肠组织中主要为游离甘草素;总甘草素暴露量排序为肠>血浆>肝>肾>肺>胃>子宫>卵巢>脂肪>心>脾>肌肉>睾丸,且不易产生组织蓄积现象;甘草素跨膜转运能力较甘草苷良好,且均不是P-gp转运体的底物。结论甘草苷不呈线性动力学吸收特征;甘草素在组织中暴露特征表现为不同组织中甘草素的存在形式和分布程度差异较大,总甘草素不易产生组织蓄积现象;两者均为被动扩散跨膜转运方式。