我国医学研究对国内外临床诊疗规范的贡献程度分析

临床诊疗指南是指导和规范临床实践的重要依据,而医学研究成果是否纳入临床指南是衡量其学术和应用价值最重要的标准之一。近年来,我国对于医学科学研究持续投入,但是有关医学研究成果对临床诊疗指南的贡献程度及变化情况的系统性研究尚较少。本文通过对国内、外3002项临床诊疗指南及其引用的近22万篇参考文献的分析,系统性总结了我国的医学研究对国内、外临床诊疗规范的贡献程度及其变化趋势,以期为评估我国医学研究的发展水平、分析存在的问题以及优化医学研究的支持方向和评价体系提供参考。分析结果显示,近年来我国医学研究既取得了显著成绩,对我国临床诊疗指南的贡献程度在不断提高,同时也存在着医学研究的临床价值和国际影响力不足、不同疾病领域差距较大等若干问题;在此基础上作者提出了完善我国医学研究的规划和评估体系的建议。

多不饱和脂肪酸在癌症及炎症疾病方面的研究进展

n—3和n—6多不饱和脂肪酸是必需脂肪酸,对于人类的健康是必要的。目前,饮食的结构中多为高含量的n—6多不饱和脂肪酸且n—3多不饱和脂肪酸含量偏低,由此产生n—6/n—3比例失衡,有可能导致心血管疾病、炎症、和癌症等疾病的产生。本文从多不饱和脂肪酸的摄取及代谢转化方面阐述其对于癌症及炎症疾病产生的影响,同时也对其作用机制和临床研究进展进行了探讨。

抗焦虑药布格呋喃的药代动力学和药效学研究

目的研究单次和多次服用60或120mg抗焦虑药布格呋喃的药代动力学及药效学特征。方法试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计,在布格呋喃60mg组和120mg组分别纳入14名中国健康受试者,男女各7名。每个剂量组中,男性和女性受试者随机接受布格呋喃胶囊或安慰剂治疗的比例均为5:2。受试者在研究第1天给药1次,48h后,在研究第3天起每天2次给药,连续4.5d。在首次及末次给药后,分别按照方案规定的时间点连续采集血液和尿液药代动力学样本至给药后48h,同时进行躯体摆动、选择反应时间、数字广度、视觉类比量表(visual analogue scale,VAS)等药效学测试。结果单次口服60或120mg布格呋喃后,其药代动力学参数的平均值分别为:血浆峰浓度Cmax(37.7±18.4)和(95.8±34.8)ng/ml,零至最后一个可定量时间点血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(108±46)和(336±104)h·ng/ml,表观清除率为(581±203)L/h和(367±122)L/h,消除相半衰期t1/2为(10.4±7.1)和(19.8±6.5)h。在每日2次重复给药4.5d后,60mg组和120mg组布格呋喃的平均Cmax分别为(48.5±32.2)和(118.0±20.3)ng/ml,AUC0-t分别为(241±122)和(656±135)h·ng/ml。除VAS清醒度、VAS外在感受和VAS内在感受外,本研究检测的绝大多数药效学指标在单次和多次给药后与其他给药组间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论每日2次、连续口服布格呋喃约24h后,其血浆暴露水平达到稳态,较单次给药后有2～3倍蓄积。口服60或120mg布格呋喃在健康受试者中的安全性和耐受性良好。研究选用的药效学指标呈阴性,可能与药效学方法验证欠充分相关。

瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展

2019年12月,由2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)感染导致的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)于我国武汉暴发,成为全球近十几年来,继严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)之后第3次暴发的冠状病毒疫情。本次COVID-19疫情传播迅速、广泛,病毒传染性强,但目前尚无针对2019-nCoV的特异性药物。瑞德西韦(remdesivir)属于核苷类似物抗病毒药,在细胞实验和动物模型上均显示出抗SARS-CoV和抗MERS-CoV活性,且在治疗埃博拉病毒感染的多中心随机对照临床试验中未见明显不良反应。因此,该药被认为是治疗2019-nCoV感染极有潜力的药物。本文对瑞德西韦治疗CoV感染的研发历程和潜在临床应用作一综述。

CYP2D6基因拷贝数变异的临床意义

细胞色素P4502D6（CYP2D6）是细胞色素P450家族的一种重要代谢酶,主要分布在肝脏,占肝CYP450酶蛋白总量的2%[1],参与代谢了临床上20%～25%的处方药物[2],是最先被发现具有基因多态性的药物代谢酶。目前,在CYP2D6中发现超过75个等位基因。这些等位基因被分为4类：功能型等位基因（＊1,＊2,＊33,＊35）、功能下调型等位基因（＊9,＊10,＊17,＊29,＊41,＊59）、非功能型等位基因（＊3,＊4,＊5,＊6,＊8,＊11,＊16,＊18,＊21,＊36,＊38等）及功能未知型等位基因（＊22,＊28,＊30等）[2-4]。

从临床药理学角度分析静脉注射剂生物等效试验指导原则及相关试验的设计策略

中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE,NMPA)于近日发布了静脉注射剂一致性评价的征求意见稿,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)也在持续更新各自特定品种(包括静脉注射剂)的生物等效性(BE)试验指南。本文通过解析FDA和EMA已发布的静脉注射剂的特定品种BE试验指南,并与中国口服制剂BE试验指导原则进行比较,为静脉注射剂仿制药的BE试验设计提供依据。

国内药物不良反应信号检测文献研究设计问题的调查和分析

目的了解我国当前药物不良反应(ADR)信号检测研究设计的现状及相关问题。方法检索中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方医学和维普网关于ADR信号检测类研究的文献(截至2022年5月30日)。对文献的研究目的、研究方向(目标药物、目标ADR)、信号来源数据库、目标药物角色及对照药物、信号检测算法和偏倚控制等问题逐条进行描述性分析。结果共纳入165篇文献,146篇(88.5%)文献发表在核心期刊;2013至2022年(2022年1~5月)分别发表4、3、2、7、8、11、20、29、55和26篇。6.7%(11/165)的文献研究目的不明确,80.6%(133/165)目标ADR选择为非针对性,国内数据库利用较少[9.7%(16/165)],33.9%(56/165)未提及目标药物角色的选择范围,36.4%(60/165)仅采用单一算法进行信号检测,85.5%(141/165)未进行偏倚分析。结论国内已发表的ADR信号检测文献在研究设计方面存在研究目的和方向不明确、研究项目不全面等规范性欠佳问题。我国学者应在加强ADR信号检测研究的同时,进一步提高研究设计的质量。

非小细胞肺癌驱动基因介导代谢重编程的研究进展

非小细胞肺癌依靠代谢重编程以满足自身生长和增殖所需。不同的驱动基因变异及肿瘤恶性程度均可导致非小细胞肺癌的代谢异质性,为药物研发带来挑战。因此,阐述驱动基因变异导致代谢重编程的异同,将为药物研发及联合治疗方案制定带来一定的启发,从而改善非小细胞肺癌患者的生存。

利伐沙班在深静脉血栓形成患者中的药动学研究

目的建立测定人血浆中利伐沙班浓度的UPLC-MS/MS方法,测定深静脉血栓患者体内利伐沙班血药浓度并进行药物动力学研究。方法血浆经乙腈沉淀蛋白,采用Waters Acquity BEH C18色谱柱(2. 1 mm×50 mm,1. 7μm),流动相为乙腈和水,梯度洗脱,流速为0. 4 m L·min-1;采用电喷雾离子化源,正离子模式,MRM进行监测,m/z 437. 3→145. 0(利伐沙班)和m/z 440. 1→145. 0(d4-利伐沙班)。6名深静脉血栓患者首次服用20 mg利伐沙班片,采集血浆样本进行检测。结果血浆中利伐沙班在0. 5～400 ng·m L-1内线性关系良好(r=0. 998 3),定量下限0. 5 ng·m L-1;批内、批间RSD均<15%;提取回收率稳定,无明显基质效应。深静脉血栓患者服用利伐沙班后约2 h达峰,平均峰浓度为317. 4 ng·m L-1,半衰期为6. 5 h。结论所建方法快速准确、专属性强、重复性好,适用于DVT患者血浆中利伐沙班血药浓度的检测和药动学研究。

西格列汀在健康中国人体单次和多次给药的药代动力学

目的：评价在中国人群中单次和多次给药后西格列汀的药代动力学特征。方法用开放、平行试验设计。16名健康受试者口服西格列汀100 mg，采集系列血、尿样本。用 LC －MS／MS 法测定西格列汀在血浆和尿液中的浓度，用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果100mg单次给药后西格列汀的主要药代动力学参数如下：tmax为3 h（0．5～5 h），AUC0－t为（2．9±0．4）μg· mL－1· h，AUC0－∞为（3．2±0．5）μg· mL－1· h， Cmax 为（0．4±0．1）μg· mL－1，CL／F为（32．2±4．5） L· h－1， Vz／F 为（496．0±109．0） L， t1／2为（10．8±2．4）h；24 h尿液累积排泄率为（66．3±6．1）％。多次给药达到稳态后西格列汀的主要药代动力学参数如下：tmax为3 h （0．5～6 h）， AUC0－t为（3．4±0．5）μg· mL－1· h， AUC0－∞为（3．4±0．5）μg· mL－1· h， Cmax 为（0．4±0．1）μg· mL－1，CL／F为（29．8±3．7） L· h－1，Vz／F为（445．0±81．2） L， t1／2为（10．4±1．7） h， RAUC为1．08， RCmax为1．02；24 h 尿液累积排泄率为（73．4±6．0）％。结论中国人西格列汀100 mg单次和多次给药的药代动力学特征与高加索人、日本人相似。

自发性低颅压12例临床、影像特点及长期随访观察

目的探讨自发性低颅压（SIH）的发病机制、临床特点、影像学表现和预后转归。方法分析北京协和医院近20年间12例SIH患者的临床和影像学表现，进行长期随访，了解其预后转归。结果12例患者均为成年起病，表现为体位性头痛，经保守对症治疗后症状好转。SIH头颅MRI显示脑叶出血、硬膜下血肿、小脑扁桃体下位、蛛网膜下腔出血、脑室变小、垂体充血、脑静脉窦扩张、弥漫性硬脑膜强化。结论SIH以体位性头痛为特点，其MRI改变与脑脊液容量减少后发生的代偿改变有关，远期预后较好。

高脂饮食对盐酸依格列汀在中国健康人体内药代动力学的影响

目的观察中国健康受试者空腹和高脂高热量饮食情况下口服盐酸依格列汀片的药代动力学特征。方法 12名健康受试者单剂量、自身交叉口服依格列汀片50 mg。用HPLC-MS/MS法测定人血浆中依格列汀的浓度,用Phoenix Win Nonlin 6.3软件按非房室模型计算药代动力学参数。结果空腹和进食后的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(187.00±47.30),(163.00±61.10)ng·m L^(-1);t_(1/2)分别为(24.60±3.98),(24.20±4.70)h;AUC_(last)分别为(2.05±0.29),(1.71±0.30)mg·L^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(2.09±0.30),(1.74±0.31)mg·L^(-1)·h;t_(max)中位数(范围)分别为1.25(0.5,4)h和1.75(1,3)h。结论高脂饮食对依格列汀的药代动力学有影响,但影响程度较小:高脂饮食后服药较空腹条件下服药,AUC_(last)减少16.8%,C_(max)减少15.1%。高脂饮食对依格列汀的t_(max)无显著影响。

国内药物不良反应信号检测文献中数据挖掘问题的调查和分析

目的了解我国当前药物不良反应(ADR)/不良事件(AE)信号检测研究文献中数据挖掘方面存在的问题。方法检索中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方医学和维普网关于ADR/AE信号检测类研究的文献(截至2022年5月30日)。将数据挖掘部分的相关内容从以下4个维度和9个条目进行调查和评价。(1)背景数据,包括1个条目;(2)数据预处理,包括药物映射、AE映射、缺失值处理和数据去重4个条目;(3)数据挖掘算法(DMA),包括DMA选择、DMA公式解读和信号阈值3个条目;(4)结果解读,包括1个条目。按照数据挖掘相关规范和技术要求,以文献中4个维度和9个条目的报告/报告无误率作为总体质量评价指标,报告/报告无误率≥60%为总体质量达到优良水平。结果共纳入165篇文献。背景数据维度采用了全数据库所有其他药物数据的文献报告/报告无误率为35.2%(58/165),未达到优良水平。数据预处理维度中进行了药物映射、AE映射、缺失值处理和数据去重的文献报告/报告无误率分别为22.4%(37/165)、73.9%(122/165)、10.3%(17/165)和55.2%(91/165),该维度的报告/报告无误率为40.5%(267/660),未达到优良水平,仅其中的AE映射条目达到优良水平。DMA维度中≥2种DMA、DMA公式解读和信号阈值的文献报告/报告无误率分别为63.6%(105/165)、78.2%(129/165)和87.9%(145/165),该维度的报告/报告无误率为76.6%(379/495),均达到优良水平。结果解读的报告/报告无误率为87.4%(144/165),达到优良水平,其中7篇将信号解读为"阳性"或"阴性"信号,14篇对信号意义的解释采用了因果关系的描述。165篇文献的4个维度共9个条目的总体报告/报告无误率为57.1%(848/1485),未达到优良水平。结论国内ADR/AE信号检测研究的文献中主要问题为背景数据的选择和数据预处理不足,提示我国相关研究应在这2个维度方面改进,提高ADR/AE信号检测研究的质量。

艾曲泊帕乙醇胺导致可逆性皮肤色素沉着一例分析

本文报道了1例57岁女性患者因原发性免疫性血小板减少症服用艾曲泊帕乙醇胺4个月后,头颈部出现皮肤色素沉着,第7个月进行性加重。经皮肤科诊断排除其他病理因素,考虑与艾曲泊帕乙醇胺有关。停用该药,并留取血液标本进行血药浓度和相关药物基因组检测。血药浓度和药物基因多态性检测结果提示,药物基因的突变可能导致常规治疗剂量下艾曲泊帕乙醇胺血浆药物浓度增加,进而导致浓度依赖的不良反应的风险的增加。停药1个月后头颈部皮肤颜色明显转淡,尚未完全恢复。调整药物剂量后,皮肤颜色基本正常,且症状未进一步加重。

眼球运动联合平衡功能测试对帕金森病和进行性核上性麻痹的鉴别诊断价值

目的观察比较帕金森病(PD)和进行性核上性麻痹(PSP)患者的眼球运动和平衡特点。方法采用横断面调查研究方法,顺序人组PD和PSP患者,对患者进行眼球水平运动和躯体摆动测试,收集测试结果并比较组间以及与健康对照之间测试结果的差异。结果人组18例PD患者[男11例,年龄67(60,71)岁],9例PSP患者[男7例,年龄74(66,78.5)岁]和44名健康人[男15名,年龄67.5(62,71)岁]。分层回归分析结果提示,在控制了年龄和性别的潜在影响后,眼动指标和躯体摆动指标在健康人和PD患者间的差异有统计学意义(P﹤0.01),眼动指标在健康人和PSP患者间的差异有统计学意义(P﹤0.01),躯体摆动指标在健康人和PSP患者间的差异无统计学意义CP﹥0.05),眼动指标和躯体摆动指标在PD患者和PSP患者间的差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论眼动和躯体摆动指标相结合或许有助于鉴别PD和PSP。

氨柔比星及氨柔比星醇在小细胞肺癌患者的药代动力学

目的评价中国小细胞肺癌患者中单次给药和多次给药后氨柔比星及其活性代谢产物氨柔比星醇的药代动力学特征。方法用多中心、开放、单次和多次给药的试验设计。12例广泛期小细胞肺癌患者,每日静脉推注盐酸氨柔比星40 mg·m-2,连续3 d,并在第1 d静脉输注顺铂60 mg·m-2。用LC-MS/MS法测定原型药物和活性代谢产物在血浆、全血和血细胞中的浓度,用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果单次和多次给药后,氨柔比星的主要药代动力学参数,乙二胺四乙酸三钾(EDTAK3)抗凝血浆:cmax分别为(3460±1273),(4080±1895)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2050±408),(2190±411)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(3660±1382),(4360±2065)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2100±363),(2220±404)h·ng·mL-1;全血:cmax分别为(3240±1133),(3920±1582)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2150±465),(2560±853)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(2100±544),(2500±796)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2030±465),(2340±653)h·ng·mL-1。氨柔比星醇的主要药代动力学参数,EDTAK3抗凝血浆:cmax分别为(18.2±3.3),(30.1±3.8)ng·mL-1,AUC0-t分别为(258±43),(992±182)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(17.9±3.8),(30.9±5.7)ng·mL-1,AUC0-t分别为(259±51),(978±190)ng·h·mL-1;全血:cmax分别为(50.3±12.8),(81.9±19.3)ng·mL-1,AUC0-t为分别(723±198),(2610±656)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(83.6±19.9),(153.0±25.2)ng·mL-1,AUC0-t分别为(1290±319),(4400±831)h·ng·mL-1。结论氨柔比星醇在多次给药后发生蓄积,蓄积程度与文献报道的日本人相同,单次和多次给药后的血浆AUC0-24与日本人近似,血细胞cmax与日本人相似,但血浆cmax呈低于日本人的趋势。