基于吩噻嗪类化合物的新型抗结核小分子化合物的设计、合成及活性研究

目的借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物。方法以氯丙嗪为模板分子,利用Discoverystudio3.0构建相应的3D药效团模型,并对虚拟化合物库进行筛选;对筛选结果进行手动择优选择,化学合成目标化合物并进行体外抗结核分枝杆菌的活性评价。结果筛选得到活性化合物15个,并合成其中13个,其中化合物9(多巴胺)在体外对结核分枝杆菌表现出中等强度的抑制作用,MIC为8.0μg/ml。结论通过药效团的方法筛选得到了结构较吩噻嗪类化合物简单的抗结核活性小分子多巴胺,该化合物作为抗结核分枝杆菌的先导化合物,较吩噻嗪类具有更大的结构修饰空间。

双二酮酸结构HIV-1整合酶抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成双二酮酸类化合物,并探讨此类化合物抑制HIV-1整合酶活性的构效关系。方法以甲基取代苯乙酮为起始原料,经溴代后与羟基取代苯乙酮反应生成乙酰基苄氧苯乙酮,然后在氢化钠作用下,脱去α氢后进攻草酸二乙酯生成双二酮酸酯,水解脱去酯基生成双二酮酸;经1H-NMR、IR和MS验证化合物结构。ELISA法测定目标化合物对HIV-1整合酶的抑制活性;采用高通量荧光法测定目标化合物对HIV-1整合酶3'加工过程的抑制活性;测定目标化合物对HIV假病毒的细胞活性。结果合成了6个全新结构的二酮酸类化合物;体外整合酶活性评价结果表明,6个目标化合物对HIV-1整合酶的活性IC50≤20μg/ml,双二酮酸之间距离稍短的5a、5c、5d对3'加工过程有一定的活性,IC50约为40μg/ml。结论 6个新化合物对HIV-1的活性主要表现在链转移过程。

凡德他尼衍生物的设计、合成与体外抗肿瘤活性

目的设计合成凡德他尼衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法 4-(2-氟-4-溴)苯胺基喹唑啉母核化合物(由7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-醇合成)与含有肟基的哌啶类化合物(由N-Boc-3/4-哌啶酮合成)通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS和HRMS确证。SRB法测定所有目标物(30μmol/L)对肺癌细胞A549的抑制率,进一步测定抑制率大于65%的目标物对4种肿瘤细胞A549、HT29、K562、KB的IC_(50)值。结果合成了20个全新结构的凡德他尼衍生物。7个目标物对A549的抑制率大于65%,其中化合物15b1和16b2对A549的IC_(50)分别为1.94和0.26μmol/L,化合物15b2对口腔表皮癌细胞KB的IC_(50)为4.83μmol/L,优于或相当于凡德他尼。结论丰富了凡德他尼7-位取代基的结构类型,目标物16b2对A549的活性是凡德他尼的6倍以上,值得进一步研究。

基于斑马鱼骨质疏松模型评价一组2-乙酰苯并五元杂环类化合物的抗骨质疏松活性

目的采用地塞米松建立斑马鱼骨质疏松模型，筛选先导物G39及其结构类似物的抗骨质疏松活性。方法斑马鱼 AB 系胚胎受精后6~72 h 浸于地塞米松溶液建模，受精后3 d分组给药直至受精后6 d，收集固定斑马鱼幼体；采用茜素红染色法显示成骨发育状况，显微拍照后以 G39为对照，进行斑马鱼头面骨成骨面积和骨矿化密度的半定量分析，比较六种2-乙酰苯并五元杂环类化合物潜在的抗骨质疏松活性。结果 G395μg/ml 组对地塞米松导致的斑马鱼骨质疏松具有显著的改善作用，且实验结果与地塞米松大鼠模型具有一致性。以此筛选 G39衍生物体内活性，发现苯并呋喃衍生物410活性优于 G39。结论地塞米松斑马鱼骨质疏松模型评价周期缩短、成本低，使抗骨质疏松药物体内活性批量筛选成为可能，为更快更准地发现抗骨质疏松候选药物打下坚实基础。通过本研究筛选得到了全新结构类型的抗骨质疏松化合物410，其活性较 G39更强，值得进一步研究。

抗丙型肝炎病毒药物

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）是肝脏疾病的主要病因,全球范围约有1.85亿人感染,连同隐匿性感染可能再增加20%~30%[1]。持久性HCV感染与肝纤维化和肝硬化、肝功能衰竭或肝癌的发展有关,并且是肝移植最常见的适应证。

含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物的设计、合成与体外抗病毒活性

目的设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物,并评价其体外抗人类巨细胞病毒(HCMV)和抗单纯疱疹病毒1型(HSV-1)活性。方法 N-芳杂环基哌嗪与喹诺酮母核化合物通过亲核取代反应制备目标物,其结构经~1H-NMR、^(13)C-NMR、MS和HRMS确证。CPE法测定所有目标物对细胞的TC_(50)及对HCMV和HSV-1的IC_(50)值。结果合成了22个喹诺酮类化合物(包括先导物WC5)。部分目标物对HCMV和(或)HSV-1有抑制作用,其中化合物19对HSV-1的IC_(50)为(2.18±0.30)μg/ml,略弱于WC5的(1.68±0.25)μg/ml。结论丰富了喹诺酮类化合物抗病毒构效关系,并为下一步设计合成活性喹诺酮类化合物奠定基础。