B细胞受体信号通路抑制剂在淋巴瘤中的应用及耐药机制研究进展：第57届美国血液学会年会报道

近年来，B细胞受体（BCR）信号通路抑制剂在复发、难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B—NHL）患者治疗中取得了振奋人心的疗效，大量BCR信号通路抑制剂单用或联合其他传统化疗药物、免疫调节剂、单克隆抗体及其他激酶抑制剂的临床研究正在如火如荼地开展。此外，已有研究发现了BCR信号通路抑制剂耐药的情况，其发生机制及如何克服耐药已引起关注。文章结合2015年第57届美国血液学会（ASH）年会报道的BCR信号通路抑制剂单药及联合用药的最新研究进展及其耐药机制的相关研究进行介绍，以期为临床治疗提供帮助。

慢性淋巴细胞白血病的克隆演变

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)的克隆演变、遗传异质性均影响疾病的发展及治疗决策的选择,其中线性模式及分支模式是目前公认的CLL的主要克隆演变模式。基于新型分子生物学技术的发展,相关研究正在逐步揭开克隆演变及遗传异质性的神秘面纱,为预测疾病复发、治疗反应及耐药指引了方向。

2008年美国血液学年会非霍奇金淋巴瘤报告概述

2008年美国血液学年会（ASH）于12月6日至9日在美丽的海滨名城——旧金山市召开。每年的ASH都会吸引全球数以万计从事基础与临床的血液学工作者参加，虽名为美国血液学年会，实际是国际血液学界的一次盛宴，人数之众、信息量之大、内容之丰富、报告之精彩，领域内其他会议恐难与之比肩。本届大会又适逢成立50周年，为此会议邀请了在血液学领域做出卓越贡献的世界知名学者，回顾了他们毕生的工作，使得这次会议更加引人注目。此次大会可谓全世界血液学基础与临床工作者的一次“大餐”。现就大会上非霍奇金淋巴瘤（NHL）有关的报告进行概述，以飨读者。

慢性淋巴细胞白血病治疗研究进展

近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗取得了巨大进展，尤其是新药的应用获得了令人鼓舞的疗效。2016年第58届美国血液学会（ASH）年会上报道了CLL多方面的临床研究结果，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）长期应用结果和联合其他药物的治疗效果、bcl-2抑制剂的近期疗效、来那度胺维持治疗的效果；而CD19-CART细胞治疗CLL也取得了较好疗效。另外，在传统治疗方面，长期随访结果再次巩固了FCR方案的地位，而异基因干细胞移植在CLL中的应用指征更加严格，但仍有一定地位。

滤泡淋巴瘤疑难病例一例诊断与分析

目的探讨缺乏明确套层结构的滤泡淋巴瘤的组织病理特征。方法对天津金域医学检验有限公司血液病理诊断中心会诊的1例缺乏套细胞区的滤泡淋巴瘤患者的病例资料及病理特征进行分析、总结。结果该病例组织形态不典型,复发后再次取材,综合二次形态变化、免疫组织化学及IgH/bcl-2融合基因最终确诊为滤泡淋巴瘤。结论滤泡淋巴瘤的诊断具有多样性及迷惑性,在某些非典型病例中,由于个体差异或发病阶段不同,形态具有多样性,滤泡存在的多少、存在与否并不是诊断的必要条件,需综合形态、免疫组织化学及相关基因检测,才能提高诊断的准确性。

慢性淋巴细胞白血病503例临床及实验室特征回顾性分析

目的 探讨慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床及主要实验室特征.方法 回顾性分析1998年10月至2015年2月收治的503例CLL患者的临床及实验室检查资料,应用χ2检验进行差异性检验,并利用Log-rank法检验各组患者生存率的差异.结果 503例CLL患者中位年龄58岁（26~86岁）,男性335例,女性168例.初诊时临床分期以Binet A期为主,为204例（40.5%）,其次为Binet B期和C期,分别为148例（30.1%）和151例（29.3%）.初诊时108例（21.1%）患者存在贫血（血红蛋白〈100 g/L）;427例进行血清乳酸脱氢酶检测的患者中,有113例（26.5%）升高;344例进行CD38检测的患者中有100例（29.1%）表达阳性.330例具有完整荧光原位杂交（FISH）资料的患者中,156例（47.3%）伴13q缺失（13q-）,为检出率最高的细胞遗传学异常;其次为IgH易位（22.4%）,12号染色体三体（＋12,21.2%）和17p缺失（17p-,14.5%）.在230例进行免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态检测的患者中,165例（71.7%）IGHV为突变状态,表达V4-34基因的患者比例最高,占12.4%（28例）.中位无进展生存（PFS）时间为89.0个月（95%CI 75.0~103.0个月）,中位总生存（OS）时间为129.0个月（95%CI 106.9~151.1个月）.结论与欧美国家的CLL患者相比,本组CLL患者发病年龄偏低,总体生存期较长,一定程度上反映了我国CLL患者的特点.

特殊T淋巴母细胞淋巴瘤一例诊治并文献复习

目的 探讨伴嗜酸性粒细胞增高的髓淋系肿瘤（FIP1L1-PDGFRα重排型）的正确诊断和治疗.方法 报道1例伴嗜酸性粒细胞增高的髓淋系肿瘤（FIP1L1-PDGFRα重排型）患者的诊治过程,并进行相关文献复习.结果 该患者根据淋巴结病理诊断为典型的T淋巴母细胞淋巴瘤,经全面分析和检查正确诊断为伴嗜酸性粒细胞增高的髓淋系肿瘤（FIP1L1-PDGFRα重排型）,并经低剂量伊马替尼治疗获得快速深度缓解.结论 伴嗜酸性粒细胞增高的髓淋系肿瘤（FIP1L1-PDGFRα重排型）为罕见的血液肿瘤,虽然病理诊断是淋巴瘤诊断的金标准,但有时需要综合考虑,全面分析临床情况,正确看待病理结果,避免误诊、误治.

RFC方案治疗B细胞幼淋巴细胞白血病一例并文献复习

目的探讨B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）临床特征。方法报道1例33岁男性B-PLL患者的临床表现和治疗经过。结果患者血小板减少、淋巴细胞增高，有全身B症状、伴随脾大和淋巴结肿大。患者拒绝异基因造血干细胞移植，予氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗组成的RFC方案化疗后，患者达到血液、骨髓、免疫表型完全缓解。结论RFC方案可能是B—PLL合适且有效的初始治疗选择之一。

大颗粒淋巴细胞白血病的临床特征分析

目的探讨大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）的临床特征及实验室特点。方法回顾性分析中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院淋巴瘤诊疗中心2004年3月至2013年5月确诊的35例LGL患者的临床及实验室特征。结果LGL起病大多隐匿，中位确诊年龄51岁，以贫血相关症状就诊者多见。11例（31．4％）患者表现为睥脏轻中度肿大，1例（2．8％）患者合并类风湿关节炎。血常规检查有贫血的患者占77．1％（27／35），外周血LGL细胞绝对值波动于（0．82～23．7）×109／L。19例（54．2％）患者表现为典型的CD3^＋CD57^＋CD56-惰性T-LGL。2例患者表现为复杂染色体核型。8例行T细胞受体可变区β链（TCRVβ）检测的患者全部表现为阳性。侵袭性LGL患者的中位总生存时间明显短于惰性LGL患者（16个月比未达到，P=0．000）。单因素分析，有B症状的患者的中位总生存时间明显低于无B症状的患者（19比45个月，P=0．039），初诊时血小板减少的患者中位总生存时间显著低于血小板正常的患者（16比42个月，P=0．000）。多因素分析时，B症状（P=0．736）和血小板减少（P=0．977）均不是LGL的独立预后因素。结论我国LGL以类风湿关节炎起病者明显低于国外报道，TCRVβ检测在这一疾病诊断和鉴别诊断中具有重要意义，侵袭性LGL患者的生存期明显低于惰性患者，更需积极治疗。

硼替佐米在多发性骨髓瘤中耐药机制的研究

第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）已广泛应用于临床,其主要通过竞争性结合蛋白酶体β5亚基、抑制蛋白酶体功能来干扰细胞内蛋白质降解过程,从而诱导肿瘤细胞凋亡.自2000年美国食品和药品监督管理局（FDA）批准BTZ用于治疗多发性骨髓瘤（MM）以来,MM患者的缓解率及长期生存率得到了明显提高,但在疾病终末期多数患者仍面临耐药复发的问题.因此,探讨BTZ耐药机制、寻找克服BTZ耐药的用药策略是MM治疗的一大挑战.本文就近年来多项关于MM中BTZ耐药机制的相关研究进展进行综述.

血清单克隆免疫球蛋白在慢性B淋巴细胞增殖性疾病中的表达及其意义

目的研究血清单克隆免疫球蛋白（McIg）在慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）中的表达情况，分析其临床意义及可能来源。 方法回顾性分析2006年5月至2015年5月1 147例初诊B-CLPD患者临床资料，分析血清McIg表达情况及预后相关因素，探讨其来源。 结果1 147例B-CLPD患者中淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）患者164例，其中140例（85.4%）存在McIg；非LPL/WM患者983例，其中50例（5.1%）存在McIg；两组McIg类型均以IgM型为主。McIg阳性LPL/WM组、McIg阳性的非LPL/WM组及McIg阴性组患者血清IgM浓度分别为（48.88±33.42）g/L、（27.9±15.23）g/L、（2.75±1.21）g/L，差异有统计学意义（P=0.000），McIg阳性的LPL/WM组IgM浓度高于McIg阳性非LPL/WM组（P=0.000），且两组患者血清IgM浓度均高于McIg阴性者（P值均为0.000）。分析16例McIg阳性非LPL/WM的B-CLPD患者显示，治疗后完全缓解期间单克隆IgG、IgM的水平变化均低于初诊时（P值分别为0.001、0.048）。非LPL/WM的B-CLPD患者中β2微球蛋白高水平组及染色体复杂核型组血清McIg阳性率分别高于β2微球蛋白低水平组（P=0.001）及染色体正常核型组（P=0.016）。47例McIg阳性的非LPL/WM患者中，38例（80.9%）血清McIg表达类型与肿瘤细胞表面Ig轻链的类型一致，二者中度相关（P〈0.005）。 结论部分非LPL/WM的B-CLPD患者血清中也存在McIg，且可能和预后有一定相关性。McIg可能是由肿瘤细胞或与肿瘤细胞有共同前体的细胞分泌的。

毛细胞白血病临床特征及生存预后分析

目的探讨我国毛细胞白血病（HCL）患者的临床表现与实验室特点、对治疗反应、生存及预后情况。方法回顾性总结1990年8月至2012年3月中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所收治的30例HCL患者临床资料，并进行随访。结果经典型HCL患者22例（73．3％），变异型HCL患者8例（26．7％）。脾大是HCL最常见的体征。变异型患者白细胞计数均增高，全血细胞减少在经典型患者占36．4％（8／22）。5例行遗传学检查的变异型患者中3例染色体核型异常。12例患者骨髓电镜检查示3例核糖体．板层复合物阳性。在经典型患者，核苷类似物为主的化疗方案完全缓解（ca）率明显优于其他治疗方案（3／4比1／18，P=0．012）。中位随访27（1—142）个月，无失访，11例进展，6例死亡。中位总生存（OS）时间未达到，预计1、3、6年OS率分别为84％、78％、58％。中位无进展生存时间（PFS）为（63±24）个月，预计1、2、5年PFS率分别为86％、72％、44％。变异型患者中位PFS明显短于经典型患者[（23±3）比（78±12）个月，P=0．014]。单因素分析显示初诊发热、贫血为经典型患者预后不良因素（P=0．038、0．000），而核苷类似物使用与否不影响其疾病进展。结论我国HCL患者全血细胞减少者较低，电镜核糖体．板层复合物阳性率低。经典型患者使用核苷类似物可提高CR率，但不改善PFS。变异型HCL比例高于国外，常伴遗传学异常，且变异型患者PFS明显短于经典型，预后较差。

血管内皮生长因子与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是目前仍缺乏根治手段的浆细胞肿瘤，与骨髓微环境异常密切相关。研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤微环境中血管形成最重要的生长因子，直接参与MM的发病和进展。目前正在MM患者中开展VEGF相关途径的靶向治疗。

新药对分子遗传学异常的多发性骨髓瘤患者预后的影响

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性疾病，常伴随多种分子遗传学异常，如lq21扩增，t（4；14）、17p缺失等。这些分子遗传学异常的出现常提示预后不良。随着沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新药的广泛使用，MM的生存得剑硅著提高。目前许多研究显示部分新药能克服或至少部分克服某些分子遗传学异常对预后的不良影响，但这些新药对分子遗传学异常的影响仍存在较大的争议。文章通过对近些年来新药对分子遗传学异常MM患者的预后影响作一综述，以期为临床治疗提供帮助。

染色体1q21扩增型多发性骨髓瘤的临床和生物学特点

目的探讨染色体1q21扩增型多发性骨髓瘤（MM）患者的临床特点，研究浆细胞不同阶段1q21拷贝数检出率的差异及其生物学特点。 方法回顾性分析2009年1月至2012年12月中国医学科学院血液病医院397例MM患者（初诊患者290例，复发难治患者107例）染色体1q21扩增及拷贝数情况，比较1q21扩增在MM不同阶段检出率的差异及其生物学特点。 结果初诊MM患者中不伴有1q21扩增患者（148例）与伴有1q21扩增（142例）比较，13q缺失患者比例[38.3%（56/146）比57.7%（82/142），P＝0.001]、t（4；14）异位患者比例[17.4%（25/144）比30.7%（42/137），P＝0.009]、高危遗传学异常患者比例[28.3%（39/138）比41.9%（57/136），P＝0.018]、国际分期体系（ISS）临床分期（P＝0.010）差异均有统计学意义；而年龄、Durie－Salmon临床分期和β2－微球蛋白水平方面差异无统计学意义（均P〉0.05）。初诊与复发难治MM患者比较，在初诊患者中1q21扩增阳性浆细胞比值≥10%、≥20%、≥30%的发生率分别为52.4%（152/290）、49.0%（142/290）、46.2%（134/290），在复发难治患者中分别为71.0%（76/107）、68.2%（73/107）、63.6%（68/107），两者之间差异有统计学意义（P＝0.001、0.001、0.002）。初诊患者与复发难治患者比较，1q21扩增为2个拷贝数的发生率差异有统计学意义[52.2%（145/278）比33.3%（34/102），P＝0.001]；而3个、4个、5个以上拷贝数的发生率差异无统计学意义（均P〉0.05）。 结论1q21扩增在MM患者中是常见遗传学异常，伴有1q21扩增的患者拷贝数变化多样，主要发生在2个拷贝以上的改变，因此1q21检测应该纳入MM患者常规遗传学检测项目。

硼替佐米联合沙利度胺治疗复发、难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性观察

目的:观察硼替佐米联合沙利度胺治疗复发、难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性。方法:收集我院2007年3月至2010年12月采用硼替佐米联合沙利度胺方案治疗复发、难治性多发性骨髓瘤患者的临床资料进行回顾性分析。治疗方法为硼替佐米1.3 mg/m2,于第1、4、8、11天静脉注射;沙利度胺100 mg/d,口服;21 d为1个疗程。依据欧洲血液及骨髓移植组标准判定疗效,按CTCAE Version 3.0标准评价不良反应。结果:共有66例复发、难治性多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米联合沙利度胺治疗,除外因个人原因未完成治疗的7例患者,共有59例患者的资料纳入分析。59例中男37例,女22例,中位年龄51(30～64)岁。中位疗程数为6(2～8),中位观察期5(2～10)个月,59例患者中有6例获得完全缓解,12例获得部分缓解,20例获得轻微缓解,总有效率为64.4%。最常见不良反应为胃肠道症状(42例,其中出现不同程度恶心或呕吐36例次,腹泻29例次),其他不良反应为乏力(37例)、血小板减少(23例)、肢端麻木(18例)、发热(15例)、憋气、心慌(5例)、体位性低血压(4例),有1例患者出现视觉障碍。经减少用药剂量或停药及对症治疗后均获缓解。结论:硼替佐米联合沙利度胺是治疗复发、难治性多发性骨髓瘤的有效方法,同时具有较好的安全性。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米在多发性骨髓瘤中的耐药机制

多发性骨髓瘤（MM）是好发于老年人的恶性浆细胞疾病。近年来，小分子蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂（IMiD）的应用，使MM从一种缺乏有效治疗手段的致死性疾病转变成对新型治疗反应良好的慢性疾病。然而，耐药的发生使MM仍不可治愈，这已成为当前MM临床治疗的最大挑战之一。文章对硼替佐米在MM治疗中的获得性耐药机制进行综述，主要包括靶基因修饰、旁路信号等机制。

Richter综合征临床特点及诊治体会

目的总结Richter综合征的I临床特点，探讨其早期发现和成功治疗的经验。方法回顾性分析2009年1月至2011年12月中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所诊断的5例Richter综合征患者初诊及转化后的临床特点及其治疗情况。结果5例Richter综合征患者中，男4例，女1例，初诊慢性淋巴细胞白血病（慢淋）的中位年龄为47（44—68）岁，诊断慢淋到发生Richter综合征转化的中位时间为52（5—90）个月。4例进行了荧光原位杂交（FISH）检查，3例发现为17p13缺失。Richter综合征转化时主要表现为局部淋巴结进行性肿大者2例，全身多处淋巴结肿大者3例，其中l例伴发热，1例伴多发浆膜腔积液。5例患者均经病理证实转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（经典型转化），其中生发中心来源3例，非生发中心来源1例，1例不详。转化后1例进行了同胞供者的异基因造血干细胞移植，至2012年4月已生存24个月；1例患者进行了自体造血干细胞移植，生存12个月后复发死亡；1例患者为转化晚期因伴严重并发症而放弃治疗；2例患者转化后经治疗获得部分缓解，分别无进展生存20和8个月。结论Richter综合征多发生在慢淋终末期，但从诊断到转化的时间可早可晚。高危细胞遗传学异常17p缺失可能与Richter综合征转化有关。在转化早期及时发现，选择合适治疗可以延长生存。异基因移植有可能治愈该病。