重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体在中国健康人体的耐受性及药代动力学研究

目的研究注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体(rhTNK-tPA)在中国健康人体的耐受性和药代动力学特征。方法 26例健康男性受试者分为5个剂量组:0.1 mg·kg-12例,0.2 mg·kg-18例,0.4mg·kg-18例,0.6 mg·kg-12例,每次20 mg 6例,分别单次静脉注射相应剂量的rhTNK-tPA。0.2,0.4,0.6 mg·kg-1,每次20 mg组,受试者在进行耐受性试验的同时完成药代动力学试验。用酶联免疫吸附实验(ELISA)法测定血浆rhTNK-tPA浓度。结果健康男性受试者静脉注射rhTNK-tPA 0.2,0.4,0.6mg·kg-1和每次20 mg后,Cmax分别为(16.44±2.64),(33.38±6.55),(41.45±11.00),(28.88±6.82)ng·L-1,t1/2分别为(147.00±47.00),(197.00±40.00),(190.00±19.00)和(224.00±60.00)min,AUC0-t分别为(15.79±4.36),(36.93±9.35),(37.54±5.89),(29.35±3.63)ng·L-1·h,Vd分别为(2.97±1.04),(3.23±0.75),(4.59±1.17)和(3.71±1.18)L。与试验药物相关不良事件发生率为23%,程度均为轻度,未经处理均自行消失。结论在研究剂量范围内,rhTNK-tPA呈线性动力学特征。每次15 mg到每次20 mg作为中国人溶栓治疗Ⅱ期临床试验的剂量可能是安全有效的剂量。

中国健康男性受试者单次口服盐酸伊伐布雷定前后心率与血药浓度的变化

目的:评价中国健康受试者单次口服盐酸伊伐布雷定后血药浓度的变化及对心率的影响。方法:36例受试者随机分为3组,分别单次口服伊伐布雷定5,10,20 mg(每组n=12),在规定的时间内采集血样(药前,药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,8,12,24 h)和测量心率(药前,药后2,6,12,24 h)。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中的盐酸伊伐布雷定浓度。结果:受试者单次口服盐酸伊伐布雷定5,10,20 mg后,达峰浓度Cmax分别为(9.67±4.55),(23.1±13.0),(46.9±18.5)ng.mL-1,达峰时间Tmax分别为(1.0±0.5),(1.0±0.4)和(0.9±0.5)h。单次服药后2 h,受试者的心率分别下降(5.27±10.96)%,(5.86±12.50)%,(10.17±8.90)%,药后6 h心率基本恢复至药前水平。3组受试者药后45 min～1 h血浆伊伐布雷定的浓度最高,药后2 h心率的下降幅度最大,即最大药物浓度和最大药效之间有时间差。结论:盐酸伊伐布雷定能够降低中国健康男性受试者的静息心率,心率下降幅度具有剂量依赖性。