环境内分泌干扰物的安全性评价研究进展

环境激素或内分泌干扰物因为其具有类似在生物体内的激素功能,能抑制其作用,进而改变生物体内生殖、免疫、神经内分泌等系统的正常运作。本文对这类化学物质对人和动物的影响和安全性评价研究的进展进行了初步的阐述。

中国2型糖尿病人中CYP2C8、CYP2C9基因多态性

目的:查明CYP2C9、CYP2C8等抗糖尿病药物主要代谢酶的基因多态性在中国2型糖尿病(T2DM)人群中的分布频率和分布特征。方法:运用多聚酶链反应-限制性长度多态性(PCR-RFLP)方法和变性高效液相色谱法(DHPLC)对222名中国T2DM患者进行了有功能意义的CYP2C8*3、CYP2C8P404A和CYP2C9*3,以及可能存在功能意义的CYP2C8IVS2(-5insert t)突变体等等位基因型检测,并计算了各等位基因的频率。结果:222名中国T2DM患者的CYP2C8基因中未检出CYP2C8*3、P404A型,CYP2C8IVS2(-5insert t)和CYP2C9*3等位基因的频率分别为43.0%、2.48%,二者突变等位基因在男、女性别分布中不存在差异(P>0.05),同时为CYP2C8 IVS2(-5i-nsert t)和CYP2C9*1*3基因的频率为6.3%,该联合突变基因型的分布也不存在性别差异(P>0.05)。结论:中国T2DM患者中CYP2C9*3的等位基因频率为2.48%;未检出CYP2C8*3和P404A型,CYP2C8IVS2(-5insert t)突变体发生频率为43.0%,其是否影响CYP2C8的代谢活力有待于进一步研究。

Wistar大鼠体重和主要脏器参考值的研究

目的了解Wistar大鼠体重、主要脏器和脏器系数的正常参考值参考范围。方法本实验室正常喂养的240只Wistar大鼠，雄雌各半，收集体重、摄食量、食物利用率（12周）和脏器系数（28～32周）等资料并进行统计。结果雌、雄鼠各周龄的体重变异度都不大，变异系数5．87％～9．55％；雄鼠的增重、摄食量、食物利用率和脏器重量高于雌鼠（P〈0．01），脏器系数雌鼠高于雄鼠（P〈0．01）。结论本实验Wistar大鼠的体重增长、脏器重量、脏器系数、变异系数和正常参考值范围，与其他实验室报道的结果趋势接近，略有差异。

羟基脲对大鼠睾丸和附睾的毒性作用

目的观察羟基脲(HU)对大鼠睾丸和附睾的毒性作用特点。方法雄性大鼠分别连续10 d腹腔注射100、200和400 mg/kg羟基脲,分别于停药第9、23天处死动物。结果从给药第7天起,200、400 mg/kg组雄性大鼠体重明显下降。停药第9时,病理组织形态学观察显示曲细精管内生精细胞缺失、脱落明显,400 mg/kg组部分管腔甚至出现大量多核巨细胞,附睾出现脓肿。睾丸和附睾组织的病理损害,在停药第23天较第9天更为严重。无论停药第9、23天,前列腺和精囊腺未见明显组织病理学变化。睾丸病理切片TUNEL染色的结果显示给予HU后,各剂量组发生凋亡的细胞明显增多。结论雄性大鼠连续10 d腹腔注射HU 100 mg/kg以上,可以引起睾丸和附睾明显的病理损害,表明HU生殖毒性作用的靶器官是睾丸和附睾,而且停药后一段时间内毒性表现具有延迟性。

与复方新诺明合用对罗格列酮代谢的影响

目的:研究与复方新诺明合用对罗格列酮在体内的代谢动力学参数的影响,对二者在临床合用的安全性进行探讨。方法:采用随机、双盲、双周期交叉方法,测定10名中国男性健康志愿者在连续口服复方新诺明4.5 d(每天2次,每次1 g)后,单次口服4 mg罗格列酮后各时间点时的血浆药物浓度,计算出罗格列酮在体内相关药代动力学参数。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中罗格列酮及其主要代谢产物N-去甲基罗格列酮的浓度。结果:复方新诺明与罗格列酮合用时,对罗格列酮及其主要代谢产物N-去甲基罗格列酮的血药峰浓度(Cmax)和达峰时间(tmax)没有影响(P>0.05),但罗格列酮的AUC0-48增加了40%(P=0.000)[从(6768±900)ng.mL-1.h改变为(9485±1638)ng.mL-1.h)],半衰期t1/2延长了44%(P=0.007)[由(4.4±0.8)h延长到(6.1±1.2)h],N-去甲基罗格列酮转化率的AUC0-48降低为59.8%(P=0.001)。结论:复方新诺明降低罗格列酮转化率,增加血浆罗格列酮浓度。

羟基脲对大鼠Sertoli-germ细胞共培养的影响

目的:观察羟基脲(Hydroxyurea,HU)对雄性大鼠Sertoli-germ细胞共培养的细胞毒性作用。方法:在Sertoli-germ细胞共培养模型中分别加入不同浓度HU(0、10-3、10-2、10-1mol/L)后,孵育96h;以及加入10-2mol/LHU后分别孵育24、48、72、96h。结果:在各给药组,96h时HU导致germ细胞从Sertoli细胞层的脱落增加,呈现量效关系。在10-3mol/L以上浓度组,细胞活性逐渐下降,细胞脱落增加。同样,随着给药时间的增加,germ细胞脱落率和乳酸脱氢酶(LDH)的漏出逐渐增加,细胞活性逐渐下降。结论:HU对雄性大鼠睾丸Sertoli-germ细胞共培养模型的germ细胞具有明显毒性作用。

杜仲茶对大鼠的降血脂作用

目的对杜仲茶口服给予大鼠辅助降血脂功能进行评价,为该茶饮用于人体辅助降血脂的功能提供动物试验资料。方法选择72只雄性SD大鼠,先按体重随机取12只作为正常对照组给予维持饲料,剩余60只动物给予模型饲料进行造模。2周后,根据TC水平选择48只随机分成模型对照组和供试品低、中、高剂量等4组。供试品各剂量组灌胃杜仲茶粉悬液,给药7、14、21、28、35、42 d称重。30、45 d分别测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。结果大鼠在给予模型饲料2周后,与正常对照比较,模型组血清TC和LDL-C值显著升高(P<0.01、P<0.01),大鼠混合型高脂血症动物模型建模成功。与模型组比较,给予供试品30 d时,供试品各剂量组显示有降低血脂趋势;45 d时,与模型组比较,供试品低、高剂量组血清中TC、LDL-C值显著降低(P<0.01、P<0.05)、(P<0.01、P<0.01),低、中和高剂量组TG值显著降低(P<0.01、P<0.01、P<0.01),同时,HDL-C值不显著低于模型组(P>0.05、P>0.05、P>0.05)。结论杜仲茶粉以低剂量0.43 g/kg、中剂量组0.86 g/kg和高剂量组1.71 g/kg在灌胃给予SD大鼠30 d后,血清中TC、TG、LDL-C水平有降低的趋势。调整剂量为低剂量0.43 g/kg、中剂量组1.71 g/kg和高剂量组3.42 g/kg延长至给药45 d,杜仲茶粉对大鼠具有辅助降血脂作用。

戒毒康胶囊对吗啡依赖性大鼠戒断症状的治疗作用评价

目的:评价戒毒康胶囊对吗啡依赖性大鼠戒断症状的治疗作用。方法:采用吗啡依赖性大鼠催促戒断模型和自然戒断模型。结果:(1)在吗啡依赖性大鼠催促戒断治疗试验中,戒毒康胶囊0.25、0.5和1.0g/kg剂量均可显著降低吗啡依赖性大鼠的催促戒断症状分值(P<0.01),0.5和1.0g/kg剂量抑制体重下降(P<0.05或P<0.01)。(2)在吗啡依赖性大鼠自然戒断治疗试验中,戒毒康胶囊0.25、0.5和1.0g/kg剂量,均可明显抑制吗啡依赖性大鼠自然戒断后的体重下降(P<0.05或P<0.01)。结论:戒毒康胶囊能显著降低吗啡依赖性大鼠催促戒断和自然戒断后所产生的戒断反应,具有明显的脱毒治疗作用。