中国罕见病研究的现状与未来

罕见病是人类社会发展的沉重负担,对罕见病进行深入研究具有重要的社会意义和科学价值。中国人口基数巨大,为罕见病研究提供了广阔资源,同时也带来了巨大挑战。既往中国在罕见病领域取得了众多成就,同时也面临着研究力量分散、资源整合缺乏等问题。随着政府部门、学术机构、研究团体及个人对罕见病研究的重视及参与,中国罕见病研究正朝着协作、创新方向发展。未来的中国罕见病研究将从多个方面推进,为中国及世界应对罕见病挑战作出贡献。

医学信息学在罕见病诊疗中的研究进展及应用

罕见病种类繁多、表型复杂,存在遗传异质性和临床异质性,故其诊断极具挑战,且治疗方面缺乏有效药物。随着临床语义系统研究、二代测序、影像组学数据分析、多组学融合分析等医学信息学技术研究的不断深入,罕见病在数据共享、科学研究等方面的限制正在逐步被打破。整合和研究不同来源的罕见病相关共享数据,有利于更多致病位点的发现和孤儿药的开发,可促进罕见病的诊断和治疗。本文旨在介绍医学信息学技术在罕见病领域的研究进展及应用,以期推动医学信息学在罕见病诊疗方面的发展。

采用回顾性数据库进行罕见病相关研究之可行性思考

回顾性数据库是真实世界研究的数据来源之一,具有样本量丰富、信息量大、多维度等优势,可对多种类型的定量研究提供支持。一方面,罕见疾病具有患病人数少、发病机制不明确等特点。另一方面,中国缺少关于罕见疾病的流行病学调查,为罕见病药物研发及经济性评估带来了挑战。本文简述了回顾性数据库的特点,并以医保管理数据和电子病历为例,讨论了利用此类数据开展罕见病流行病学研究和经济学评估在方法和应用上的可行性。对研究设计时需要预先明确的问题做出了列举和讨论,并针对罕见病的特点提出研究开展建议,为后续使用回顾性数据开展实际的罕见病相关研究提供参考。

罕见病卫生技术评估的挑战与应对

罕见病是一类发病率和患病率均较低的疾病,中国于2018年出版第一批罕见病目录,列出了121种罕见病,目录的出版让罕见病政策有据可依。卫生技术评估(HTA)是对卫生技术的安全性、有效性和经济学特性等进行的系统评估,其对于罕见病诊断、治疗技术的合理选择有着重要的意义。但由于罕见病患病人数少、异质性高、治疗花费较高,罕见病相关的HTA有着很大的特殊性和挑战。本文总结了发达国家在罕见病的HTA中应用的方法,包括罕见病药物的特别评估流程、对于低质量证据的采纳及常规成本-效果比的调整等,通过以上方法保证新的诊断、治疗技术在罕见病中的应用。中国HTA尚处于起步阶段,对于罕见病的评估则更加缺少经验。但罕见病目录的出版,对HTA在罕见病领域的应用将起到极大的促进作用。相信随着目录出版,会使中国罕见病诊断、治疗技术评估水平更进一步提升。

医疗大数据应用于真实世界研究现状及展望

基于文献调研,分析医疗大数据应用于真实世界研究的开展情况,阐述大数据时代真实世界研究优势,包括外部真实性高、目标人群广泛、证据整体性强、获取证据高效等方面,提出医疗大数据应用于真实世界研究在基础架构和具体开展两方面面临的挑战。

应用医疗大数据分析提升临床研究可行性及效力

介绍大数据、真实世界证据、真实世界数据定义,阐述大数据分析提升临床研究的可行性,指出大数据分析具有优化临床研究招募、缩短临床研究周期、调整临床研究设计、构建复杂疾病治疗模型等效力并分析其局限性。

中国国家罕见病注册系统及其队列研究：愿景与实施路线

罕见病是当今医学重大瓶颈问题，其研究具有独特的科学、社会学、伦理学价值。结合临床表型与组学信息的创新诊断方法可以实现某些罕见病的早期诊断和干预，有效改善疾病预后。罕见病研究对新药研发也起到支撑作用，在解释药物作用机制、发现常见疾病治疗靶点、探索创新性治疗方法、推动制药产业发展上均具有重要意义。由于罕见病患病率低且随访困难，病例注册登记系统及大型队列的建立对罕见病的临床服务和研究至关重要。中国国家罕见病注册系统及其队列研究将为此提供关键支持。全国20余家研究单位将合作建立首个国家罕见病注册登记系统，开展超过50种、不少于5万例罕见疾病的注册登记，整合临床信息及生物组学信息，并在此基础上开展大型队列研究。本项目将首次获得中国人群特异性的罕见病基本信息，为罕见病相关政策制定提供依据，系统性阐释中国人群疾病发病机制，提高罕见病诊疗总体水平，助力新药研发，推动相关健康产业进一步发展。国家罕见病注册系统及其相关队列研究的建立将极大地推动我国罕见病及精准医学研究跨越式进入国际先进行列，是健康中国建设的重要战略实践。

精准医学的临床部署:顶层架构设计及关键信息技术

随着世界范围内研究者对多维度信息融合分析投入越来越多的关注,精准医学成为一种全新的医学模式。精准医学的核心是通过多维度信息分析患者的个体差异以达到精准预防、精准治疗的目的。精准医学的优势在于借助新的生物学技术及信息技术,将基因组信息整合入临床实践,提供临床决策支持,以实现对疾病的发病机制、分型等进行全新的探索和诠释。精准医学的关键技术包括疾病亚型分组技术、临床决策支持系统、电子病历的改版升级、伦理学挑战及知情同意管理、术语控制与本体开发及全表型组关联分析技术等。作者旨在结合全球范围内精准医学取得的进展对中国精准医学临床部署进行规划,以提高疾病的治愈率,改善患者的预后及生活质量,提升国民健康水平。

SPECT心肌门控成像的四维重建算法研究

目的:开发一种新的重建算法,用于改善单光子发射型电子计算机断层扫描(SPECT)心肌门控的图像质量,为临床诊断提供依据。方法:利用SPECT不同相位图像之间的相关性,构造先验函数,推导迭代算法进行四维联合重建,基于临床数据和仿真数据对算法性能进行评估,并与传统三维重建方法得到的图像进行对比,验证其算法在提取心肌变化特征方面的优越性。结果:算法数值特性分析中,目标函数值随迭代次数变化曲线验证了算法在迭代时的单调收敛性;参数β和δ增大均会导致图像过平滑。四维联合重建与三维重建方法对比显示,四维联合重建可以有效地压低重建图像的噪声,改善重建图像的信噪比。三维重建+后滤波和四维重建的心肌活度曲线与临床结果呈显著相关(r=0.906,r=0.991;P<0.05);仿真数据的心肌活度不随时间变化,而3种不同重建得到的时间活度曲线归一化标准差分别为9.2%、6.4%和5.7%。基于四维重建算法得到的心肌活度随时间变化更贴近临床数据的参考值和仿真数据的真实值。结论:四维重建算法可以显著改善SPECT心肌门控成像质量,重建结果可以更好地反应心肌的形态变化和代谢情况,有利于临床上更好地对心肌功能进行评估和诊断。

Al^(18)F-NOTA-FAPI-04PET/CT在乳腺癌中的初步应用研究

目的探讨Al^(18)F-NOTA-FAPI-04PET/CT显像在乳腺癌诊断中的应用价值,并分析乳腺癌原发病灶Al^(18)F-NO-TA-FAPI-04摄取与其病理特征的关系。方法回顾分析2022-06-17-2022-11-09在中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院行Al^(18)F-NOTA-FAPI-04PET/CT检查的29例初诊怀疑乳腺癌患者的临床资料。所有患者均经手术切除或穿刺活检确诊乳腺癌。在PET/CT图像上勾画各脏器及乳腺癌病灶的感兴趣区(ROI),获取各脏器及乳腺癌病灶的最大标准摄取值(SUV_(max))和平均标准摄取值(SUV_(mean))。比较不同病理特征乳腺癌PET/CT指标差异,符合正态分布的数据以X±S表示,2组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的数据用M(P25,P75)表示,2组间比较采用Mann-Whitney U检验,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。结果体内显像示Al^(18)F-NOTA-FAPI-04经泌尿系统和肝胆系统排泄,其生理性摄取主要在涎腺、甲状腺、胰腺、肾皮质、子宫和肌肉。共发现31个乳腺癌原发病灶和28个淋巴结转移病灶,原发病灶SUV_(max)和SUV_(mean)分别为13.54±5.92和8.34±3.74,淋巴结转移病灶分别为8.94(4.86,15.42)和5.37(3.03,9.56)。不同病理特征乳腺癌原发病灶SUV_(max)和SUV_(mean)差异无统计学意义,均P>0.05。结论Al^(18)F-NOTA-FAPI-04高度浓聚于乳腺癌病灶,PET/CT图像对比度高,在乳腺癌的诊断中具有较好的临床应用价值。Al^(18)F-NOTA-FAPI-04摄取与乳腺癌病理特征无关。

中国精准急诊医学的应用体系规划探索

精准医学即充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异以达成最有效的疾病治疗和预防的医学模式…。精准医学核心理念是将多个与人体健康及疾病预防相关的度量模块的结果进行统合。这不仅仅涵盖临床数据和基因组数据，更包括环境暴露、日常生活习惯及其他多种多样的数据。藉此我们可以对人体的疾病状态和发展过程进行更相近的描绘和更为透彻的理解。

精准医学对我国医学伦理学的挑战与应对策略初步探讨

近些年，美国、英国等西方国家相继启动了国家层面的精准医学研究，我国也在2016年启动精准医学计划。精准医学（precision medicine）是充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异以达成最有效的疾病治疗和预防的医学模式，其核心理念是将与人体健康及疾病预防相关的多维度数据进行综合，在此基础上治疗和预防疾病、提高人口健康水平、避免过度医疗，以及更好配置医疗资源。

医用回旋加速器常见固体靶金属核素应用优势与生产实施

为促进固体靶金属核素的生产与临床转化,进一步发挥其临床应用优势,北京协和医院基于医用回旋加速器,设计了制备场地布局及放射防护方案,分析了固体靶金属核素的特性及其生产实施方案。结果显示,该制备场地设计完备、布局合理,可实施固体靶金属核素64Cu、89Zr以及44Sc的生产研究;这些核素具有良好的物理特性及广泛的临床用途,其临床应用范围有望得到进一步扩展,从而促进新型治疗领域与诊疗一体化发展。本研究结果可为医疗机构固体靶金属核素的生产实施与临床应用提供参考。

影像学在胰腺囊性肿瘤诊断中的应用进展

胰腺囊性肿瘤(PCN)是以囊性肿瘤性病变为形态学特征的一类胰腺疾病。不同病理类型PCN的生物学行为差异巨大,处理方式也大不相同。准确区分PCN的病理类型以及确定良恶性对治疗方式的选择和预后至关重要。目前,影像学检查仍是临床诊断PCN的主要方法。另外,PCN的临床决策也是影像组学研究的热点。本文拟综述影像学在PCN中的研究现状、存在的问题以及对未来的初步展望。

基于AllinOne合成模块的雌激素受体显像剂^(18)F-FES自动化合成

目的:应用AllinOne合成模块自动化合成雌激素受体(ER)显像剂16α-氟18(^(18)F)-17β-雌二醇(^(18)F-FES),为^(18)F-FES在临床中的进一步应用提供支持。方法:采用AllinOne合成模块,以3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)为前体,与干燥后的^(18)F-发生亲核反应,再依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱(HPLC)法分离并纯化后获得^(18)F-FES产品,并进行质量控制检测。结果:在^(18)F-FES的合成中,合成时间为70 min,6次合成不校正合成平均效率为(38.87±3.52)%,产品放射化学纯度>98%,无菌检测、细菌内毒素检测、异常毒性检测及残留溶剂乙腈含量检测结果均符合《中华人民共和国药典》(2020年版)要求。结论:应用AllinOne合成模块成功地自动化合成了ER受体显像剂^(18)F-FES,制备出的^(18)F-FES产品质量符合临床要求,为推动^(18)F-FES在临床上的应用提供了支持。

罕见病诊断的相关技术及发展

罕见病大多数是遗传性疾病,其发病率低,种类繁多且表型复杂多样,导致临床上难以进行及时和准确的诊断。随着分子遗传学、分子诊断技术、基因测序技术及组学技术的进步,罕见病诊断取得了重大发展。在传统基因检测技术基础上,二代测序技术迅速发展并广泛应用于罕见病的诊断和研究中,三代测序技术也展示出潜在应用价值。虽然传统的酶学检测技术仍占有重要地位,但已不能满足罕见病诊断的需求;蛋白质组学、代谢组学的崛起,使多种罕见病的准确诊断成为可能。同时结合分子影像技术和生物信息技术,计算机辅助诊断也展现出了广泛的应用前景。

PSMA显像剂Al^(18)F-PSMA-BCH的自动化合成及初步临床验证

目的使用AllinOne合成模块自动化合成前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)显像剂Al^(18 )F-PSMA-BCH,并进行初步临床验证。方法在AllinOne合成模块上,以PSMA-BCH为前体,在醋酸-醋酸钠缓冲溶液体系中,与氟-18离子及AlCl_(3)溶液在高温下反应后再经纯化得到Al^(18)F-PSMA-BCH产品,并对产品进行质量控制检测。同时,对1例前列腺癌患者行Al^(18)F-PSMA-BCH PET/CT扫描。结果Al^(18)F-PSMA-BCH合成时间为32min,不校正合成效率为(34.88±3.11)%(n=6),产品放射化学纯度大于95%。前列腺癌患者Al^(18)F-PSMA-BCH PET/CT显像可见前列腺放射性摄取弥漫不均匀异常增高伴盆腔多发淋巴结转移,多发骨转移。结论AllinOne合成模块自动化合成Al^(18)F-PSMA-BCH简单快捷、重复性好,制备出的Al^(18)F-PSMA-BCH产品质量符合临床要求,为推动Al^(18)F-PSMA-BCH在临床上的应用提供支持。

^(18)F-FDG PET在颞叶外癫痫术前评估中的作用

目的分析^(18)F-FDG PET在颞叶外癫痫(ETLE)患者术前评估中的应用价值,并探讨提高其定位准确性的改进方法。方法纳入2006年1月至2022年11月间于北京协和医院行手术治疗、最终证实致痫灶位于颞叶外的41例患者[男25例、女16例,年龄(22.7±7.5)岁],采用视觉及半定量方法回顾性分析其术前独立^(18)F-FDG PET显像,以及^(18)F-FDG PET与MRI联合应用对致痫灶检出的准确性,及对治疗决策的影响。采用Fisher确切概率法分析数据。结果41例患者中,独立^(18)F-FDG PET视觉分析发现40例颞叶外脑部代谢异常,其中26例为单一部位的局灶性代谢异常,定位为致痫灶;14例为多灶性代谢异常,其中8例经半定量分析进一步明确致痫灶。有1例PET视觉分析阴性的患者发现其MRI异常信号部位存在微小代谢增高灶。在13例独立MRI阅片结果为阴性的患者中,9例在^(18)F-FDG PET所示代谢减低脑区发现存在微小结构异常。^(18)F-FDG PET帮助18例(43.9%,18/41)患者改善临床决策。73.2%(30/41)的患者术后无癫痫发作,其中局灶性与多灶性^(18)F-FDG PET代谢异常患者间预后无明显差异[73.1%(19/26)和10/14,P=1.000]。结论^(18)F-FDG PET对于ETLE患者是一种有用的术前评估工具。半定量分析有助于在多灶性代谢异常中检出致痫灶。^(18)F-FDG PET和MRI联合评估可提高颞叶外致痫灶定位的准确性。

USP8及核受体与库欣病

库欣病发生、发展的分子机制包括受体类、配体类、相关的转录因子、基因突变、蛋白修饰等,涵盖了促肾上腺皮质激素(ACTH)的产生及分泌的过程。泛素特异肽酶8及主要的核受体包括糖皮质激素受体、睾丸孤核受体4、孤核受体Nur77、视黄酸受体与类视黄醇X受体、肝X受体、过氧化物酶体增殖物活化受体,在库欣病发病机制中具有一定作用,对其深入研究,将为库欣病的早期诊断及潜在的靶向治疗提供思路。

结节性硬化症相关视网膜星形细胞错构瘤自发荧光影像特征分析

目的探讨结节性硬化症(TSC)患者视网膜星形细胞错构瘤(RAH)的自发荧光特征。方法回顾性系列病例研究。对2012年11月至2018年6月间就诊于北京协和医院内科和眼科临床诊断TSC相关RAH的23例(35只眼)患者的眼底自发荧光检查结果进行回顾分析,同时对比观察其彩色眼底照片及频域相干光层析成像术(SD-OCT)结果。根据彩色眼底图像表现对RAH病灶进行分型(1、2、3型),描述不同类型TSC相关RAH的自发荧光特征。采用Welch检验及Fisher精确检验进行统计学分析。结果23例患者中男性8例,女性15例,年龄(28±9)岁(15~55岁)。共检测RAH病灶72个,其中1型RAH 59个,2型RAH 7个,3型RAH 6个。根据自发荧光表现,1型RAH可分为低荧光、混合荧光和等荧光3个亚型,其中低荧光型占绝大多数(69.5%,41/59),而混合荧光型在对应SD-OCT中多伴有外层视网膜受累或光感受器外节信号的中断。低荧光、混合荧光和等荧光亚型的1型RAH的病变厚度分别为(490.2±97.9)、(589.2±221.6)、(463.0±76.2)μm,不同亚型间差异无统计学意义(F=1.426,P=0.283)。低荧光亚型的1型RAH在黄斑旁、视盘旁、鼻下象限、颞下象限、鼻上象限、颞上象限的病灶数量分别为9、4、4、7、4、13个,混合荧光亚型分别为3、0、3、2、3、2个,等荧光亚型分别为3、0、1、1、0、0个,不同亚型间差异无统计学意义(P=0.452)。2型RAH在自发荧光中呈现密集点状或斑块样高荧光,同一病灶内不同钙化点的荧光强弱各有不同。而3型RAH则兼具1、2型特点,以病灶中心点状高荧光,周边类环形低荧光为典型自发荧光表现,但高荧光范围明显小于彩色眼底图像中对应的钙化范围。结论TSC患者不同类型RAH的自发荧光可表现由低荧光到高荧光不等。自发荧光对TSC相关RAH病灶的累及深度及钙化情况具有提示作用,有助于病变的全面评估。