双环醇对二甲双胍、非诺贝特、环孢素A、他克莫司药物体外代谢的影响

目的研究双环醇对二甲双胍、非诺贝特、环孢素A、他克莫司体外代谢的影响,为双环醇与上述药物临床合理应用提供科学依据。方法将双环醇与大鼠和人肝微粒同时或预温孵后分别加入受试药物二甲双胍、非诺贝特、环孢素A、他克莫司,应用LC/MS分析方法测定受试药物原型药的减少或代谢产物的生成,计算双环醇对上述药物体外代谢的抑制率。结果双环醇(10μmol/L)同时加入或与大鼠和人肝微粒预温孵后对他克莫司和环孢素A单加氧代谢物生成的代谢抑制率均<10%,对二甲双胍含量和非诺贝特代谢产物非诺贝特酸的生成也无明显影响。结论双环醇(10μmol/L)体外对二甲双胍、非诺贝特、环孢素A、他克莫司在大鼠和人肝微粒体中的代谢无明显影响,可为双环醇与上述药物联合使用提供一定的参考依据。

双环醇对大鼠口服他克莫司和阿托伐他汀后血浆药代动力学的影响

目的研究双环醇对大鼠口服他克莫司和阿托伐他汀后血浆药代动力学的影响,为双环醇与其他临床药物合理应用提供实验依据。方法 SD大鼠分为空白对照组和双环醇组,分别口服给予0.5%羧甲基纤维素(CMC)和双环醇200 mg·kg^(-1)·d^(-1),连续给药7 d。实验第8天两组动物分别口服给予他克莫司(2 mg/kg)和阿托伐他汀(10 mg/kg)。应用LC/MS/MS分析方法测定各组动物给药后不同时间点的血药浓度。采用WinNonLin软件进行非房室模型分析,计算血浆药代动力学参数。结果空白对照组和双环醇给药组大鼠(200 mg·kg^(-1)·d^(-1),7 d)口服他克莫司及阿托伐他汀后的血浆血药峰浓度(Cmax)及药时曲线下面积(AUC)差异无统计学意义(P>0.05)。结论双环醇多次给药后对合用药物他克莫司和阿托伐他汀在大鼠体内血浆药代动力学无明显影响。

丁苯酞与大鼠和人肝CYP450同工酶的相互作用

应用大鼠/人肝微粒体体外孵育体系和大鼠体内动物模型,鉴定了参与丁苯酞(NBP)代谢的主要CYP450同工酶,并评价了NBP对肝脏主要CYP450同工酶的诱导和抑制作用。大鼠(正常及诱导)和人肝微粒体体外温孵体系中加入CYP450同工酶选择性抑制剂,通过测定NBP代谢速率的变化鉴定参与NBP代谢的CYP450同工酶。采用同工酶探针底物法评价不同浓度NBP对大鼠和人肝微粒6种主要CPY450同工酶的体外抑制作用;大鼠灌胃(160 mg·kg-1)和静脉注射(20 mg·kg-1)NBP后评价NBP对大鼠肝脏主要同工酶的诱导和抑制作用。在加入大鼠CYP2C11、2E1、3A1/2和人CYP2C19、2E1、3A4/5的选择性抑制剂后,NBP的代谢分别下降了38.8%、86.2%、78.4%和51.0%、92.0%、58.9%,而在CYP2E1和3A1/2高诱导的大鼠肝微粒体中NBP的代谢速率分别提高了25.5%和68.9%。当NBP体外浓度达到200μmol·L-1时,对大鼠肝微粒体CYP1A2、2C6、2C11和2D2有一定抑制作用;NBP体外浓度达到15μmol·L-1时,对人肝微粒体CYP2C19有一定抑制作用。上述结果提示,大鼠CYP2E1、3A1/2和2C11以及人CYP2E1、3A4/5和2C19是参与NBP代谢的主要CYP450同工酶。体外较高浓度NBP对人CYP2C19有一定的抑制作用。大鼠连续灌胃或静脉给予NBP,未观察到NBP对肝微粒体CYP450主要同工酶存在显著的诱导和抑制作用。