药物临床前研究与转化医学--实验动物的应用与动物实验

本文讨论了药物临床前研究与实验动物和动物模型之间的关系,探讨了实验动物和动物模型在新药研发过程中实现转化研究的要求和条件。讨论了实验动物质量对新药研发的影响,分析了实验动物质量的影响因素;讨论了实验动物模型的主要类型和特点,分析了进行实验动物模型研究的要点和要求;分析了动物模型与新药研发过程中实现转化研究的条件,提出加强转化研究需要实验动物和动物模型研究的支撑。

转化生长因子β1在肺动脉高压中作用的研究进展

肺动脉高压是发病机制复杂的一种致命性疾病,其典型病理变化是肺动脉血管重构,进而降低血管壁的敏感性及增加肌束的收缩力,引起肺动脉压力升高、肺血管阻力增加,最终导致右心衰竭。多项研究表明,转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)在多种疾病中发挥重要作用,尤其是在心脑血管疾病。TGF-β1参与细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等活动,通过调控多种信号通路促进平滑肌细胞增殖、细胞外基质沉积及内皮间质转化(endothelialto-mesenchymal transition,End MT)等过程,从而诱导肺动脉高压的发生发展。该文针对TGF-β1在肺动脉高压中的作用进行综述,从而为肺动脉高压的治疗提供潜在的药物靶点和治疗策略。

药理学发展促进新药研发

药理学是连接医学与药学、基础与临床、生命科学与化学及材料科学等多学科的一门桥梁学科。药理学与多个学科有着密切的联系,是医药科学中不可或缺的重要学科,在医药科学的发展中始终发挥着重要作用。药理学学科发展的任务主要有合理用药、新药研发和促进医药科学和生命科学的进步3个方面。在新药研发的整个过程中,药理学发挥了积极作用;重视药理学的发展是保障新药研发的关键条件。从药物靶点和作用机制研究到药物发现、药理作用到有效性认识、药物体内过程评价到安全性评价及临床研究到指导临床应用,都是药理学研究的内容。因此,药理学对于促进新药研发、保障合理用药具有十分重要的意义。

两种缺血性眼病大鼠模型的建立和比较研究

目的:对比低氧诱导和血栓诱导这两种缺血性眼病的大鼠模型差异。方法:分别建立低氧诱导的眼缺血模型和一种新型的电凝法诱导微小血栓阻塞眼部血管的眼缺血模型,运用虹膜拍照、眼底视网膜显微成像技术、光学相干断层扫描技术(OCT)、视觉电生理(f-ERG)技术、组织病理学技术,多学科、多角度对比这两种模型的差异。结果:低氧诱导的缺血性眼病模型中,眼组织缺氧后,角膜变薄,上皮层增厚,血管膜、视网膜血管以及视网膜结构因缺氧而水肿,内核层、外丛状层均增厚而内丛状层反而变薄;视杆细胞反应中的b波振幅异常升高,视锥细胞反应中的b波振幅明显下降。而血栓诱导的缺血性眼病模型中,缺血后的角膜基质层结构紊乱,基质细胞丢失,内皮细胞缺失;虹膜血管出现血栓和断流;睫状体细胞排列紊乱和水肿;视网膜厚度变薄,内丛状层、外核层和内核层均变薄,内核层细胞减少,光感受器结构改变,视网膜周细胞与内皮细胞丢失导致视网膜微血管结构明显萎缩,脉络膜因缺血而变薄并呈空泡样改变;而视杆细胞反应、视锥细胞反应以及闪烁反应均显示b波振幅下降,震荡电位、最大混合反应的振幅也明显下降。结论:这两种模型的病理表征不同,但是都可以造成血-视网膜屏障和血-房水屏障的损伤。这两种模型制备方法简单、病理过程可控、动物死亡率低、可重复性高,适合作为缺血性眼病药物评价的动物模型,为研究缺血性眼病选择合适的动物模型提供参考。

“明之黄芪汤”的应用历史及文献分析

“明之黄芪汤”原名“神效黄芪汤”,源自李东垣的《兰室秘藏》,由黄芪、人参、白芍、炙甘草、陈皮、蔓荆子组成。“明之黄芪汤”在历代医籍中皆有收载,涉及医经、医论、医案、诊法、本草、方书等,按照朝代分别为元代3部、明代23部和清代17部,虽然在炮制、剂量以及主治方面略有不同,但组方均以黄芪为主药,其它药味相辅,用以治疗痹病及眼目之证。故认为方义衍变至今,后世对本方传载中的组成、用药及主治并无太大的差异,传承过程较为连续,疗效受到历代医家认可。本方是李东垣补中益气汤、益气聪明汤化裁而来,组方原则是补中益气升阳。黄芪、人参、炙甘草补气虚;白芍养血柔肝,敛阴缓急;蔓荆子祛风升阳。根据素问至真要大论:损者益之、劳者温之的治疗原则,采用“明之黄芪汤”补益中气,使元气内充,清阳得升,诸症自除。现代应用“明之黄芪汤”多为原方的加减方,主要用于治疗神经系统疾病引起的麻木,药物剂量根据主治证候的不同也有所调整。通过重用生黄芪增加补气之功,酌加当归理血,用以治疗前部缺血性视神经病变;与指迷茯苓丸合用加减,治疗慢性酒精中毒性Wernicke脑病;与七星针局部叩刺并合方加减牵正散、当归补血汤,治疗罕见病昂白氏病5例。通过梳理和分析古代医籍与现代文献,明确了“明之黄芪汤”的应用历史,处方依据以及现代临床应用。但文献考证仅为明之黄芪汤研究开发的第一步,后续将加快明之黄芪汤指纹图谱的建立以及多组分的定性与定量研究,加快对明之黄芪汤的药效筛选,为明之黄芪汤的现代研究提供理论依据。

转化生长因子β_1/Smad信号通路在肺动脉高压中的作用

肺动脉高压是一种发病机制复杂的致命性疾病,其典型的病理变化是肺动脉血管重构,主要表现为肺动脉平滑肌细胞增殖及细胞外基质沉积,进而降低血管壁的灵活性增加肌束的收缩力,引起肺动脉压力升高肺血管阻力增加,最终导致右心衰竭而亡。转化生长因子β(1TGF-β1)是一个多功能分子家族,是肺动脉纤维化及血管重构的重要调节子,并且参与到细胞增殖分化迁移及凋亡等各种细胞活动中。TGF-β1是TGF-β1细胞因子家族的一个重要成员,通过激活下游Smad2/3信号通路来调控胚胎发育、炎症介导、血管增生及纤维化等多种反应,同时参与到许多心血管疾病的发生发展中。近年来许多研究显示,肺动脉高压中TGF-β1显著增加,且TGF-β1通过调控多种信号通路促进平滑肌细胞增殖及细胞外基质沉积进而参与到肺动脉高压的发病机制中。本文主要对TGF-β1/Smad信号通路在肺动脉高压发生发展中发挥的作用进行综述,从而为肺动脉高压的发病机制及治疗提供新靶点。

缺血性眼病大鼠模型的评价及应用

目的:评价电凝法制备的大鼠轻度和重度缺血性眼病模型的病理特征和应用范围。方法:采用氢溴酸樟柳碱评价不同程度的血栓性缺血眼病模型。将动物随机分为假手术对照组、轻度模型对照组、氢溴酸樟柳碱Ⅰ0.045 mg/kg组、重度模型对照组、氢溴酸樟柳碱Ⅱ0.045 mg/kg组,连续灌胃给药28 d。通过虹膜拍照、眼底视网膜显微成像技术以及过碘酸雪夫(PAS)染色观察大鼠眼组织血管和微血管的变化;光学相干断层扫描技术和组织病理学苏木精-伊红(HE)染色观察眼组织结构的变化;血氧仪比较各组大鼠眼组织的血氧水平;视觉电生理技术观察大鼠视功能的变化;采用免疫组化技术检测视紫红质(Rhodopsin,RHO)、紧密连接跨膜蛋白-5(Claudin-5)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性表达情况。结果:与假手术对照组比较,眼血管方面,两种程度模型对照组大鼠的虹膜、视网膜、脉络膜血管以及视网膜微血管均有不同程度的缺血、断流;眼组织结构方面,两种程度的模型对照组大鼠视网膜和脉络膜结构明显出现不同程度的改变;轻度模型对照组大鼠角膜上皮层厚度和角膜厚度、晶状体、视神经未出现明显变化;而重度模型对照组大鼠的角膜上皮细胞萎缩,角膜厚度与上皮层厚度均有显著变化(P<0.01),晶状体间充质细胞变形,上皮细胞丢失,结构改变,排列混乱,视神经的胶质细胞增生,排列紊乱;血氧方面,两种程度模型对照组大鼠的血氧饱和度和血流灌注指数均低于其他各组(P<0.01);视功能方面,两种程度模型分别在视杆细胞反应、最大混合反应、震荡电位反应、视锥细胞反应以及20 Hz闪烁反应中,振幅出现不同程度的下降(P<0.05或P<0.01);进一步检测视网膜光感受器的蛋白表达,两种程度模型对照组大鼠的视网膜RHO、Claudin-5蛋白表达显著下降,GFAP蛋白的表达明显升高(P<0.05或P<0.01)。与轻度、重度模型对照组相比,氢溴酸樟柳碱Ⅰ组和Ⅱ组大鼠上述检测指标明显改变(P<0.05或P<0.01)。结论:轻度眼缺血表现为虹膜、视网膜、脉络膜缺血,重度眼缺血在此基础上又增加了角膜、晶状体和视神经的缺血。氢溴酸樟柳碱可以修复不同程度眼缺血造成的眼部血管、眼组织结构(特别是视神经)以及视网膜感光细胞损伤,提高眼部血氧水平,维护视功能。

高通量筛选之痛——泛活性筛选干扰化合物

高通量筛选技术在新药发现中已经成为常规的方法,该技术可以有效地筛选出作用于特定靶点的化合物,同时,这一方法也引入了一些干扰筛选的特殊化合物分子。泛活性筛选干扰化合物以干扰生化实验检测、对蛋白进行共价修饰、自身形成聚集体等方式干扰药物筛选,故清除此类化合物是重要的研究内容。本文对泛活性筛选干扰化合物的概念和分类进行了介绍,并对其产生原因以及相关对策进行综述,以期提高高通量药物筛选的技术水平和命中率。

明之黄芪汤的古今应用分析

明之黄芪汤原名神效黄芪汤,由蔓荆子、陈皮、人参、炙甘草、白芍、黄芪六味药材组成,出自金元时期李东垣所著的《兰室秘藏》。本文通过对明之黄芪汤的处方来源、古代医籍记载、传播历史、应用经验和评价的考证来了解明之黄芪汤的应用历史;根据肌痹功能主治、临床应用的发挥和变化、方剂的加减与剂量来明确明之黄芪汤的从古至今的临床应用;最后,梳理归纳了明之黄芪汤的现代应用概况、特点和评价,以期为明之黄芪汤的进一步研究提供依据。