杂质5-羟甲基糠醛及其二聚体和代谢产物遗传毒性研究

目的 评价杂质单体5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural,5-HMF)、其二聚体5,5’-二甲酰基呋喃二甲醚[5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural),OMBF]及单体代谢产物5-磺基氧甲基糠醛(5-sulfooxymethylfurfural,5-SMF)的潜在遗传毒性。方法 采用定量构效关系计算机模型(Q)SAR技术(包括Derek和Sarah模型)预测杂质5-HMF、OMBF和5-SMF的遗传毒性,进一步采用细菌回复突变试验(Ames试验)进行验证。在Ames试验中,用6种组氨酸营养缺陷型(his-)鼠伤寒沙门氏菌分别与不同浓度的5-HMF、OMBF和5-SMF在有/无代谢活化系统混合液(小鼠、大鼠和人S9 mix)条件下孵育48 h,通过比较不同菌株实验组与溶媒对照组相比回复菌落数的倍数关系,来判定结果。结果 Derek预测5-HMF和5-SMF致突变风险为可疑阳性,OMBF为阴性;Sarah预测5-HMF和5-SMF致突变风险均为阳性,OMBF为可疑阳性。Ames试验结果表明,5-HMF和OMBF仅在大鼠肝S9代谢活化后,导致回复突变菌落数呈弱阳性。5-SMF在非代谢活化及在小鼠、大鼠和人肝S9代谢活化后回复突变菌落数呈阳性。结论 5-HMF和OMBF仅在大鼠肝酶代谢活化系统条件下,具有潜在致突变性;5-SMF在有/无代谢活化系统条件下,均具有潜在致突变性。因此,杂质单体5-HMF、二聚体OMBF及单体代谢产物5-SMF均具有潜在遗传毒性,为2类遗传毒性杂质,对于可能长期暴露的人群,为保障用药安全,建议对3种杂质进行限量。

医疗器械中增塑剂的应用和安全性研究进展

目的了解并总结医疗器械中增塑剂应用现状及其安全性研究的最新进展。方法列举常用医疗器械中增塑剂的种类,简要说明塑料医用器械在临床上的应用,搜集并整理已有的增塑剂毒性的研究资料,以归纳医疗器械中最常用的增塑剂对人体的潜在风险,最后对增塑剂安全性评价策略进行总结。结果塑料医疗器械临床应用广泛,其中加入的增塑剂,如DEHP存在潜在风险并会产生以生殖毒性和肝毒性为主的不良反应。对塑料医疗器械的风险评估主要对医疗器械中增塑剂的释放量和摄入量这两个方面进行评价。结论医疗增塑剂的应用和安全性研究的讨论对医用增塑剂的风险评估及今后发展新型增塑剂具有指导意义。

传统药物抗感颗粒幼年大鼠急性毒性及重复给药毒性试验研究

目的通过幼年SD大鼠急性毒性及重复给药毒性试验,评价传统民族药物抗感颗粒的安全性。方法急性毒性试验采用最大给药量法(36 g·kg^(-1)),观察给药后大鼠毒性反应。重复给药毒性试验分为1、3、9 g·kg^(-1) 3个给药组和溶剂对照组,对幼年大鼠连续灌胃30天,恢复期4周,检测指标包括一般状况、血液学、凝血、生化、尿指标、激素指标、病理组织学、神经行为指标等。结果急性毒性试验雌性大鼠36 g·kg^(-1)剂量下体重增长缓慢。重复给药毒性试验在9 g·kg^(-1)剂量下可见红系指标出现变化,主要表现在红细胞数、血红蛋白、红细胞比容轻度降低,网织红细胞轻度增加,恢复期4周后可逆。结论传统药物抗感颗粒对幼年大鼠无急性毒性作用,重复给药毒性试验未见明显毒性反应剂量为3 g·kg^(-1)。

急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究进展

急性肺损伤(ALI)是临床上常见的危重症之一,死亡率高,严重影响着患者的生命质量。ALI以低氧性呼吸功能不全和肺组织出现大量炎性细胞浸润为主要特征。大量的炎性细胞浸润会导致毛细血管通透性增加而引起非心源性肺水肿,严重时会发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。由于ALI和ARDS发病机制复杂,目前尚未完全阐明。本文主要总结了近年来ALI和ARDS的发病机制,为有效的临床治疗和药物研发提供参考。

光动力疗法的抗肿瘤机制研究进展

光动力作用是指由光敏剂介导,在光的作用下,使机体细胞或生物分子发生功能或形态变化,累积而致细胞的损伤和坏死,又称光敏化-氧化作用。光动力疗法(PDT)是利用光敏剂介导的光动力作用进行疾病诊断和治疗的技术,由于光敏剂选择性地在肿瘤部位高浓度积聚,在激光照射下杀伤肿瘤细胞,目前PDT在临床上主要被用于治疗恶性实体瘤,也可用于一些癌前病变的治疗以及肿瘤诊断。本文对光动力疗法的特点以及抗肿瘤机制的研究进展做一综述。

天然产物对急性肺损伤保护的药理作用及研究进展

急性肺损伤(ALI)是临床常见的致死率较高的危重症,可引起肺气体交换功能急剧下降并产生大量炎性细胞浸润,严重时发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。天然产物在预防和治疗ALI方面取得了一定成果,其药理作用机制研究也不断深入。本文综述近年天然产物对ALI保护的药理作用及研究进展,为有效的临床治疗和药物研发提供参考。

过敏性疾病体内外模型构建研究进展

过敏性疾病目前仍是困扰人类的一种常见疾病,探索其发病机制以及有效治疗仍非常迫切,过敏性疾病模型构建是一个关键因素,本文按照机体不同系统常见过敏性疾病角度分类,对现有过敏性疾病体内外模型构建进行汇总、分析,比较各类模型的异同与优劣之处,旨在对过敏性疾病模型构造与应用提供参考与启发。

蒽环类抗生素致心脏毒性的研究进展

蒽环类抗生素目前广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤,但其容易产生严重的心脏毒性作用。关于蒽环类抗生素相关心脏毒性发病机制尚未完全阐明。本文对近年来蒽环类抗生素致心脏毒性的机制进行综述,为有效的临床防治和蒽环类抗生素研发提供参考。

注射用重组人凝血因子Ⅷ食蟹猴单次及反复给药毒性研究

目的通过单次及30天重复给予食蟹猴静脉注射重组人凝血因子Ⅷ,观察可能出现的毒性反应性质和程度,为临床安全用药提供参考资料。方法急性毒性实验采用致死剂量法,一次静脉给药后,观察食蟹猴可能出现的急性毒性反应。长期毒性实验中连续给药30天,停药后恢复期观察4周,期间观察食蟹猴各项指标变化。结果急性毒性实验除61 250 IU·kg^(-1)组动物给药后第14天乳酸脱氢酶(LDH)与药前相比升高外,其他均未见明显异常。30天连续给药实验中,出现与凝血因子Ⅷ抗体和抑制物相关的临床症状,未发现与给药明确相关的毒性病理改变。结论食蟹猴单次静脉注射用重组人凝血因子Ⅷ的最大耐受剂量大于61 250 IU·kg^(-1);30天重复给药未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为250 IU·kg^(-1)。

肾素-血管紧张素系统在COVID-19中作用及药物干预

COVID-19的发病特征为发热、干咳、乏力,严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等,甚至危及生命。SARS-CoV-2可通过血管紧张素转化酶2(ACE2)入侵细胞并导致ACE2表达下调。ACE2表达下调会导致肾素-血管紧张素系统(RAS)的失衡,从而引起后续病理状态发生,RAS在ARDS中也发挥重要的作用。本文总结了RAS系统在COVID-19发病过程中可能存在的作用,以及基于RAS对于COVID-19的治疗可能,为优化治疗及后续研究提供参考。

基于QSAR模型、紫外光谱法和分子对接技术研究杂质5-羟甲基糠醛及其二聚体和代谢产物与DNA的相互作用

目的:研究杂质单体5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural, 5-HMF)及其二聚体5,5’-二甲酰基呋喃二甲醚[5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural),OMBF]、单体代谢产物5-磺基氧甲基糠醛(5-sulfooxymethylfurfural, 5-SMF)与DNA的相互作用方式,为3种杂质潜在的DNA损伤风险和遗传毒性机制研究提供理论基础。方法:采用QSAR模型预测5-HMF、OMBF和5-SMF与DNA结合的可能性及遗传毒性警示结构,然后采用紫外光谱法对3种杂质与小牛胸腺DNA(ctDNA)相互作用后的光谱学变化评估可能的作用方式,最后用分子对接技术将3种杂质与双链DNA分子模拟对接,直观地呈现三者与DNA的作用方式,并比较3种杂质与DNA结合的稳定性。结果:4种QSAR模型预测结果提示5-HMF、OMBF和5-SMF 3种杂质均可能与DNA结合,且均具有潜在致突变或致癌性。5-HMF、OMBF和5-SMF均能使ctDNA的紫外吸收光谱发生减色效应(减色程度分别为8.2%、22.6%和8.7%)和蓝移(位移距离分别为1.2、3.5和1.0 nm),说明3种杂质均可能以小沟槽结合的方式与ctDNA发生相互作用,且均可能与碱基对发生π-π相互作用。通过分子对接模拟验证了3种杂质与DNA均可能发生小沟槽结合,并与碱基对产生氢键作用,OMBF和5-SMF还可能与碱基发生π-π相互作用。通过比较杂质小分子与DNA的平均结合能,结果证明OMBF最强,5-SMF次之,5-HMF最弱。结论:3种杂质均可能与DNA分子相互作用产生范德华力(小沟槽结合方式)、氢键和π-π相互作用,且均可能与DNA以非共价结合方式形成杂质-DNA复合物,从而对DNA结构造成一定的损伤。本研究从分子水平对5-HMF、OMBF和5-SMF与DNA可能的相互作用方式及其潜在致DNA损伤和遗传毒性的机制进行了探索性研究,为杂质小分子的遗传毒性研究提供了新思路。

固体热解塞曼原子吸收光谱法用于中药和生物样品中痕量汞的快速测定

建立了一种采用固体热解塞曼原子吸收光谱快速测定中药和生物样品中痕量汞的方法,样品不需要经过消解即可直接测定.考察了样品颗粒大小对分析结果的影响,在优化的实验条件下,方法的重现性为2.1%(峰面积)和9.1%(峰高),检出限为6.3 ng·g-1(3σ),回收率为95%～105%.使用标准参考物质进行对照分析,通过与ICP-MS分析法的结果进行比较,结果令人满意.大鼠灌胃实验表明,长期灌胃较大剂量的朱砂对肾等组织有一定的毒害,而在部分传统中药中朱砂用量较高.文章对制定中药安全性标准具有参考意义.

某“三甲”医院呼吸内科2011-2015年ADR/ADE报告分析

目的：为呼吸内科临床合理用药提供参考。方法：收集某“三甲”医院呼吸内科2011年1月－2015年12月向国家药品不良反应（ADR）监测系统上报的ADR/药品不良事件（ADE）报告，建立“某院呼吸内科2011－2015年ADR/ADE数据库”，对其进行描述性统计分析。结果：共得到记录202份，其中男性患者89例（44.06％），女性患者113例（55.94％）；患者年龄近似于正态分布，以61～80岁患者所占比例最高（55.94％）；出现ADR/ADE时间多＜1 h（47.21％）；静脉滴注（71.29％）是引发ADR/ADE的最主要给药途径；ADR/ADE涉及的药品有22类，抗细菌药居首位（43.11％）；有84例（41.58％）患者在ADR/ADE发生前同时使用了2种及以上药物；ADR/ADE累及器官/系统主要为皮肤及其附件（32.86％）和消化系统（26.19％），大部分ADR/ADE经过相关处理后能够痊愈或好转。结论：呼吸内科ADR/ADE的发生与多种因素有关，患者高龄、静脉用药和使用抗细菌药是其重要因素。临床应合理用药，同时加强ADR/ADE的监测和报告工作，特别应注意老年患者用药安全性。

中药注射剂过敏类反应研究新思路

中药注射剂（traditional chinese medicine injection,TCMI）引发的药物不良反应是限制其使用的重要因素,据统计,被列入中国国家基本药物目录（2004版）中的33种TCMI均有临床不良反应事件发生,其中过敏反应占75%,具体表现为皮肤瘙痒,各种过敏性皮疹,粘膜水肿等,且具有不良反应发生时间较早,累及多器官,涉及多品种的特点[1]。

幼年SD大鼠生化指标背景数据的建立和结果分析

目的建立幼年SD大鼠生化指标的背景数据,并对不同周龄SD大鼠生化结果进行对比分析,为非临床研究提供各年龄段SD大鼠生化指标的背景数据。方法采用全自动生化分析仪,对不同性别、不同周龄(幼年期:3周龄,青春期:8、11周龄,成年期:20、32周龄)SPF级SD大鼠的18项生化指标进行测定,并用SPSS统计学软件对各项生化数据进行比较分析。结果应用统计分析,取得不同性别、不同周龄的SD大鼠生化指标正常参考值的平均值及标准差。3周龄SD大鼠生化结果 AST、TBIL、LDH、CK、Na指标雌雄比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01);8周龄SD大鼠生化结果 ALB、ALP、UREA、TG、K指标雌雄比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01);11周龄SD大鼠生化结果除GLU、UA、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01);20周龄SD大鼠生化结果除UREA、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01);32周龄SD大鼠生化结果除UREA、TG、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结论不同性别、不同周龄SD大鼠大多数生化指标的结果差异明显,因此在药物非临床安全性评价中,建立不同性别、不同周龄的SD大鼠生化正常参考值是十分必要的。幼年SD大鼠生化指标背景数据的建立是儿童用药物非临床安全性评价的重要积累和评价基础,可以为儿童用药物非临床安全性评价提供科学参考。

流式细胞仪在GLP体系下性能验证方法的建立

目的建立流式细胞仪在GLP体系下的性能验证方法。方法以《YY/T 0588-2017流式细胞仪》行业标准为依据,在BD FACSVerseTM流式细胞仪上建立流式细胞仪性能评价的验证方法,包括药物安全性评价中免疫学评价常用的流式检测项目,前向角散射光和侧向角散射光分辨率、重复性、携带污染率、仪器稳定性等。结果BD FACSVerseTM流式细胞仪在本实验检测条件下各项性能指标均符合行业标准的技术要求。结论上述性能指标验证方法准确可靠,能够满足药物安全性评价的需要,可以为流式细胞仪在GLP体系下的性能验证提供一定的参考。

幼年巴马小型猪背景数据的建立和结果分析

目的建立不同日龄幼年巴马小型猪体重、体长、体温、心电指标、血液学指标、血液生化指标、凝血指标、免疫学指标、尿液学指标、胫骨长度、脏器重量、脏器系数等参数的背景数据。方法 30只幼年巴马小型猪(15雌,15雄),对其进行正常饲养管理,36日龄和64日龄分别剖杀18只(9雌,9雄)和12只(6雌,6雄)。检查指标为,8日龄~64日龄体重、体长、体温,7日龄、35日龄、63日龄心电图,36日龄和64日龄血液学指标、血液生化指标、凝血指标、T细胞亚群、胫骨长度、部分脏器脏器重量和脏器系数,使用SPSS统计软件计算各项指标均值和标准差。结果及结论初步建立了不同日龄巴马小型猪各项生理指标的背景数据库,为幼年巴马小型猪在非临床安全性评价的应用提供参考。

注射用重组人凝血因子Ⅷ大鼠单次与反复给药毒性研究

目的进行注射用重组人凝血因子Ⅷ的大鼠药物安全性评价,为临床安全用药提供参考信息。方法急性毒性试验对SD大鼠采用最大给药剂量法(66 460 IU/kg·bw),观察给药后大鼠出现的毒性反应。反复给药毒性试验设50、250和1 250 IU/kg·bw 3个给药组(分别相当于临床剂量的1、5和25倍)及溶剂对照组,连续给药30 d,停药后恢复期观察4周。结果急性毒性试验,动物临床观察结果、体重、大体解剖结果,给药组与对照组相比未见任何显著性差异。30 d连续给药试验中,出现与凝血因子Ⅷ抑制物相关的临床症状,如APTT延长、出血和A/G降低等,未发现与给药明确相关的毒性病理改变,未见明显与给药相关的延迟或蓄积毒性。结论 SD大鼠单次静脉注射注射用重组人凝血因子Ⅷ的最大耐受剂量大于66 460 IU/kg·bw;30 d重复给药未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为1 250 IU/kg·bw。本试验结果为该品的临床应用提供了参考数据。

黄根中3个新蒽醌类化合物及其对神经细胞的保护作用

采用硅胶、MCI、ODS柱色谱和高效制备液相色谱等方法,从黄根80%乙醇提取物中分离得到3个新蒽醌类化合物。通过质谱、核磁共振等波谱学方法鉴定新化合物的结构分别为6-羟基-1,2,3-三甲氧基-7-甲基蒽醌(1)、6-羟甲基-1,2,3-甲氧基蒽醌(2)和7-羟基-6-羟甲基-1,2-二甲氧基蒽醌(3)。对分离得到的3个新蒽醌类化合物测定了体外神经保护活性,化合物1~3对谷氨酸钠诱导SH-SY5Y神经细胞损伤具有一定的保护作用,细胞存活率分别提升了18.45%、4.31%、7.65%。

葡萄皮籽提取物对人工细颗粒物诱导的自发性高血压大鼠肺损伤保护作用探究

目的探究葡萄皮籽提取物对人工细颗粒诱导的自发性高血压大鼠(SHR)肺损伤的保护作用。方法将30只自发性高血压大鼠随机分为对照组、模型组和药物组。对照组气管滴注生理盐水,模型组与药物组气管滴注人工细颗粒物,50 mg/kg·bw,1次/周,共15周。采用全身体积描记系统及振荡式肺功能检测系统检测其肺功能;智能无创血压计测定各组大鼠血压;试验结束时收集各组大鼠全血进行血细胞分析、肺泡灌洗液进行炎症因子检测;收集肺组织进行苏木素-伊红(HE)染色并检测3组之间的抗氧化能力及DNA损伤情况。结果试验结束时,各组动物血压均较正常大鼠明显升高,组间无差异。与对照组相比,模型组肺功能明显下降;肺组织慢性炎症及纤维增生明显;单核细胞比率与中性粒细胞比率升高;肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α及IL-12p70升高;肺组织SOD活性下降,MDA与8-OHdG含量升高,OGG1基因表达量降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与模型组相比,药物组肺功能回调明显;肺组织以慢性炎症和渗出为主要病理变化;全血单核细胞比率与中性粒细胞比率降低;肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α及IL-12p70降低;肺组织SOD活力升高,MDA、8-OHdG含量降低,OGG1基因表达升高(P<0.05)。结论自发性高血压大鼠长期染毒人工细颗粒物可造成明显的肺损伤,后期呈间质肺纤维化状态,葡萄皮籽提取物可有效改善大鼠肺损伤状态,这可能与葡萄皮籽提取物降低人工细颗粒物诱导的氧化应激和提高DNA损伤的修复有关,值得进一步探索研究。