血液系统肿瘤患者泊沙康唑口服悬液预防后突破性侵袭性真菌病的发生及防治策略

由于放/化疗、造血干细胞移植、免疫抑制剂等广泛应用于血液系统肿瘤(hematological malignancy,HM)患者的治疗,使得这些患者侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的发病率和致死率呈上升趋势。IFI通常起病隐匿、进展迅速、诊断困难,是威胁血液系统肿瘤患者的严重并发症之一,泊沙康唑属于第二代三唑类抗真菌药物,抗菌谱较广,被广泛用于血液系统肿瘤患者侵袭性真菌病(invasive fungal disease,IFD)的预防,极大地减少了患者IFD的发生。由于多种因素可影响泊沙康唑口服悬液的吸收、分布、和代谢和清除,导致泊沙康唑血药浓度不能达到预防目标浓度,故仍常有患者发生真菌突破感染。如何预防和治疗泊沙康唑口服悬液预防后突破性真菌感染,目前国内外尚缺乏统一共识,本文拟对泊沙康唑口服悬液预防后真菌突破的发生及防治策略做一综述。

腺相关病毒基因修饰后间充质干细胞来源的外泌体免疫调节功能的研究

目的验证天然状态间充质干细胞来源的外泌体(MSC-exosome)治疗小鼠急性移植物抗宿主病(GVHD)的效果和可能机制,探索并建立定向基因修饰MSC-exosome的方法并验证修饰后MSC-exosome的功能。方法构建小鼠急性GVHD模型,观察比较不同剂量MSC-exosome组和MSC组的生理指标评分、生存和体重减低程度;进而通过体外T细胞活化实验和体内OVA抗原特异性T细胞活化实验检测比较组间活化T细胞的增殖水平。构建重组表达载体,获得携带PD-L1和PD-L1-ITGB1的AAV2YF3突变体,进而感染人MSC,分离获得其外泌体。检测比较天然状态和修饰后MSC-exosome在体外和体内对活化T细胞的增殖水平和调节性T细胞(Treg)比例的影响。结果①MSC-exosome(300μg×3次)和小鼠MSC(1×10^(6)×3次)均能够有效改善急性GVHD小鼠的生理指标评分、生存和体重减低程度。②相比IL-2对照组,10、25、50μg人MSC-exosome和1×10^(6)人MSC体外共孵育处理均能够抑制活化T细胞的增殖,增殖比例分别为86.0%(IL-2)、40.0%、39.6%、42.8%和41.0%;相比PBS对照组,50、100、200μg小鼠MSC-exosome和1×10^(6)小鼠MSC在体内均能够抑制抗原特异性活化的OT-1细胞的增殖,增殖比例分别为42.6%、33.1%、14.2%、10.6%和14.6%。③携带PD-L1和PD-L1-ITGB1的AAV2YF3突变体定向修饰人MSC-exosome的表达率分别超过40%和60%。④相比天然状态,PD-L1和PD-L1-ITGB1定向修饰后MSC-exosome在体内对抗原特异性活化的OT-1细胞具有更好的增殖抑制效果;在体外亦能明显抑制活化T细胞的增殖,并诱导提高Treg的比例。结论MSC-exosome具有与MSC相似的免疫调节作用。经过PD-L1和PD-L1-ITGB1修饰后的MSC-exosome能够有效抑制活化T细胞的增殖,并且能够诱导提高Treg的比例。